[发明专利]一种甘草次酸衍生物在制备胆汁淤积性肝病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说是涉及TY-501在制备胆汁淤积性肝病的预防和治疗药物方面的新用途。

背景技术

甘草酸和甘草次酸具有广泛的药理活性，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗过敏、抗溃疡和抗肝损伤等活性。目前，在临床上，甘草酸类的注射制剂大量应用于肝炎的治疗；甘草次酸琥珀酸单钠盐和甘草酸锌用于胃溃疡的治疗；甘草次酸注射剂用于阿狄森病的治疗。由于甘草次酸与肾上腺皮质激素化学结构部分相近，临床上使用时常伴有激素类药物的副作用，如主要是拟醛固酮样作用，引起钠潴留、钾排泄量增加，导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。为克服甘草次酸的不足，我们研究出甘草次酸-30-酰胺类衍生物(CN200510015371.8)及其固体分散物制备方法(CN200710060528.8)。在上述研究的基础上，选择代表性的化合物(代号TY-501)进行进一步研究，TY-501结构如下：

TY-501在药理研究中证明具有良好的抗炎、保肝、抗溃疡、治疗肠炎的作用，没有明显的激素样的副作用，与现有的抗炎相比没有引起胃溃疡和肝损伤的作用，是具有良好前景的新型抗炎药。前期已经证明TY501对临床上比较普遍的肾损伤性疾病具有预防和治疗作用，成药性好，并获得专利。

胆汁淤积是由于胆汁生成障碍和(或)流动障碍所造成的一种临床综合征。分为肝外胆汁淤积和肝内胆汁淤积。肝外胆汁淤积是指肝外胆管系统机械性梗阻所致的胆汁淤积；肝内胆汁淤积是指任何病因引起肝细胞和/或毛细胆管胆汁分泌功能障碍，或肝内小胆管弥漫性梗阻所致的一系列的病理和临床表现。胆盐在体内淤积可导致肝脏损伤和慢性胆汁淤积性肝病。随着病情 的进展，通常伴随有血清碱性磷酸酶升高、黄疸和高胆固醇血症，并逐步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭。目前胆汁淤积性肝病无特效药，熊去氧胆酸作为常用的保肝药也只能减轻胆汁淤积的症状。在对TY-501进一步研究过程中，意外的发现对胆汁淤积性肝病有很好的疗效。

发明内容

本发明的目的是针对临床上胆汁淤积性肝病没有较好治疗药物的现状，提供TY-501及其组合物在制备胆汁淤积性肝病的预防和治疗药物方面的新用途。

妊娠肝内胆汁淤积综合症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)是胆汁淤积性肝病常见的病症。α-萘异硫氰酸酯(ANIT)致胆汁淤积模型是研究PBC、PSC和重症黄疸常用的动物模型，17α-炔雌醇(EE)致大鼠胆汁淤积模型是常用的研究妊娠肝内胆汁淤积综合症动物模型，胆管结扎致肝外胆汁淤积模型是常用的研究梗阻性黄疸的动物模型。采用TY501治疗α-萘异硫氰酸酯(ANIT)、17α-炔雌醇(EE)和胆管结扎致胆汁淤积性肝病，意外地发现具有很好的效果，优于临床常用药熊去氧胆酸。

本发明的TY-501新用途，依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，在相当宽的剂量范围内是有效的。在成人的治疗中，剂量范围在1mg/天～1000mg/天，一次或几次服用。实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应、患者症状的严重程度等等，因此，根据上述治疗剂量范围，确定制剂规格范围为1～500mg。

本发明的新用途，在制备药物时可以参照先前的专利(CN200510015371.8和CN200710060528.8)的方法制备组合物及药物剂型，形式为口服制剂：所述的组合物的剂型选自：片剂、分散片、缓释片、胶囊剂、缓释胶囊、颗粒剂等。

具体实施方式

实施例1

对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)致大鼠胆汁淤积作用