[发明专利]C1抑制剂在预防缺血-再灌注损伤中的应用

说明书

本发明涉及C1抑制剂在预防、降低和治疗缺血和再灌注损伤中的治疗和预防性应用。本发明的C1抑制剂在缺血和再灌注后给予仍具有治疗作用，并因此特别可用于无法预见的缺血‑再灌注的发生如中风。

本申请是申请日为2006年12月19日的第200680048287.9号发明名称为“C1抑制剂在预防缺血-再灌注损伤中的应用”的中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及C1抑制剂在预防、降低和治疗缺血-再灌注损伤中的治疗和预防性应用，特别在由于中风的结果而发生的脑缺血-再灌注损伤中的应用。

发明背景

缺血-再灌注损伤是一种熟知的发生中的(occuring)病理状况。其可以是预见的病理状况或者无法预见的病理状况。中风是一种最常见的无法预见的缺血-再灌注损伤。中风是工业化国家中导致死亡的第三大因素，导致长期伤残。中风是一种典型的心血管疾病，影响通向脑部或者脑内的动脉。当这种动脉被血栓阻塞或者破裂时发生中风，导致由所述阻塞的动脉供养的脑组织缺血。对脑的直接损害是由于血流中断所致，主要是由于丧失维持组织存活的氧化作用，如果不能逆转而最后导致梗塞形成所致。然而，如果所述损害是可逆的(自然或经治疗而逆转)，则缺血组织的再灌注可自相矛盾地导致进一步的间接损害。当存在长期缺血时，得自单独缺氧的“直接”损害是主要机制。对于较短时间的缺血，间接或再灌注介导的损害令人感兴趣地成为对于最终的结果更重要的因素。

据报道补体C1的抑制剂-C1抑制剂(C1INH)在啮齿动物的脑缺血-再灌注模型中通过降低缺血-再灌注损伤而展示神经保护作用(De Simoni et al,2003,J Cereb BloodFlow Metab.23:232-9；Akita et al.,2003,Neurosurgery52:395-400)。C1INH对于脑缺血-再灌注损伤的神经保护作用不需要CIq(De Simoni et al.,2004,Am J Pathol.164:1857-63)。最近，Storini等(2005,Neurobiol Dis.19:10-7)报道了C1INH通过抑制炎症和细胞从血管系统中募集至缺血部位而对缺血-再灌注损伤发挥抗炎和抗凋亡作用。然而，给予C1INH有疗效的中风周时间窗较窄。因此，本发明的一个目的是提供具有较宽给药时间窗的C1INH。

发明描述

本发明基于令人惊奇的发现，即在小鼠短暂局灶性脑缺血模型中，天然存在的血浆衍生的C1抑制剂(C1INH)在缺血之后给予时丧失其大部分降低缺血-再灌注损伤的能力，而重组的C1INH制备物在缺血和/或再灌注至少1小时后注射仍能发挥其神经保护作用。令人惊奇地，当在缺血和/或再灌注后18小时注射时，仍能达到神经保护作用。天然存在的血浆衍生的C1INH与重组C1INH制备物的差异是前者血浆半衰期为至少24小时并且是完全唾液酸化的糖蛋白，后者具有降低的血浆半衰期并且具有与血浆产物不同的糖基化。

天然存在的血浆衍生的C1INH与重组C1INH制备物之间的已知差异是糖基化的程度和类型。重组的糖蛋白含有大量不同的N-聚糖，包括寡甘露糖型、杂合型和复合型结构，而血浆衍生的C1INH的N-聚糖主要由完全唾液酸化的复合型结构组成。由于糖基化的不同，因此血浆衍生的糖蛋白的血浆半衰期为至少24小时，而重组C1INH具有降低的血浆半衰期。

因此，本发明的一方面涉及预防、降低或治疗至少一种缺血和再灌注损伤的方法，其中C1抑制剂在缺血和/或在再灌注之后被给予。所述方法优选包括给予有效量的血浆半衰期比血浆衍生的C1INH的半衰期短的C1INH的步骤。或者，所述方法优选包括给予有效量的具有与血浆衍生的C1INH不同的糖基化的C1INH的步骤。这种方法涉及C1抑制剂在预防、降低和/或治疗任何类型的缺血-再灌注损伤中的治疗和/或预防性应用。