[发明专利]一种合成N‑取代哌啶‑4‑硼酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

在新药研发领域里，钯催化的Suzuki偶联反应在文献和专利中应用日益增多。其中以哌啶类结构单元药物活性中间体也较为常见，例如I型钠氢交换剂(简称NHE-1)抑制剂1以及脂肪酸酰胺水解酶(简称FAAH)抑制剂2等。这些化合物的合成推测也可以由N-取代哌啶-4-硼酸频哪醇酯作为关键中间体进行反应后得到。

目前，N-取代哌啶-4-硼酸酯的合成方法，已有公开资料描述不多，方法主要包括：哌啶-4-硼酸酯盐酸盐在碱条件下与溴苄反应得到N-苄基哌啶-4-硼酸酯；N-Boc-4-哌啶醇与PPh₃/NBS先变成N-Boc-4-溴哌啶，随后在CuI或FeBr₂催化下与联硼酸频哪醇酯偶联后得到N-Boc-哌啶-4-硼酸频哪醇酯。

上述合成方法中或是原料价格昂贵，或是需要经过两步反应，每步都要柱层析后才能得到纯的产品。这些不利因素都制约了上述方法进一步扩大生产，因而需要开发一条更直接有效、普适性更高的合成工艺。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法。以N-取代-4-哌啶酮为原料，与亚磷酸三苯酯、卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与金属锂和胺硼卤化物反应后加入二醇，随后钯碳催化加氢得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，GC和核磁纯度98%以上。

一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：

第一步：将N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三苯酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温-25℃至-15℃，滴加卤素，保温搅拌反应。反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷95%乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入环丁砜后，减压蒸馏得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤，收率71-83%；

第二步：将金属锂和双(二异丙胺)卤化硼加入无水醚溶剂，控温-20℃至0℃，滴加N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤，检测反应结束，加入二醇，升温至回流反应。降温，加入盐酸水溶液淬灭反应，有机层加入钯碳，氮气置换后，充入1.0大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机层，加入烷烃溶剂降温打浆后过滤得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，GC和核磁纯度98%以上，收率：66-75%。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，卤素选自氯气或溴素。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯、有机碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-2.5。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中无水醚溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或二乙氧基甲烷。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中双(二异丙胺)卤化硼选自双(二异丙胺)氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中二醇选自频哪醇或新戊二醇。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，金属锂、双(二异丙胺)卤化硼、N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤与二醇当量比为2-2.4:1-1.4:1:1-2。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中，钯碳催化剂选自5%或10%两种规格，所加入的量为N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤重量的3-10%。

进一步地，在上述技术方案中，第二步中烷烃选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。

发明的有益效果

本发明方法普适性高，原料易得，操作简便，整个过程中无需柱层析，得到的产品纯度高，路线具有潜在成本优势，提高了产品的核心竞争力。

具体实施方案

实施例1

N-甲基哌啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：