[发明专利]一种西酞普兰二醇中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种式IV所示西酞普兰二醇的制备方法，包括以下步骤：在辅助试剂金属盐的存在下，使5‑氰基苯酞先后与对氟苯基卤化镁和N,N‑二甲基氨基丙基卤化镁在有机溶剂中进行格氏加成反应；反应结束后水解并分离得到式IV所示的西酞普兰二醇。本发明通过添加一种辅助试剂金属盐，显著地改善了格氏反应的活性和选择性，反应收率明显提高。

技术领域

本发明涉及一种西酞普兰和S-西酞普兰二醇关键中间体的制备方法。

背景技术

西酞普兰是一类重要的抗抑郁药物，是一种选择性的5-羟基色胺(5-HT)再摄取抑制剂，具有起效快，抗抑郁作用明显，同时副作用小等优点。其单一光学活性的异构体-右旋西酞普兰(S-西酞普兰)是其相反构型异构体-R-西酞普兰抗抑郁作用的100倍，因此具有更好的疗效，更少的使用剂量，目前逐渐占据较大的抗抑郁药物市场份额。西酞普兰(I)及其单一光学活性异构体S-西酞普兰(II)的结构如下：

制备西酞普兰主要途径是将西酞普兰二醇(IV)环合得到西酞普兰(I)。

制备S-西酞普兰的主要途径是将西酞普兰二醇(IV)经手性拆分得到S-西酞普兰二醇(V)，再经环合得到S-西酞普兰(II)。

西酞普兰二醇(IV)和S-西酞普兰二醇(V)的结构式如下所示：

可见，西酞普兰二醇(IV)是西酞普兰和S-西酞普兰工业生产工艺的一个关键中间体。

专利US4650884报道了以5-氰基苯酞为起始原料，经过同对氟苯基卤代镁和N，N-二甲基丙胺卤代镁两次格氏加成反应，得到西酞普兰二醇(IV)，合成路线如下所示：

上述专利报道的方法主要存在的问题是：反应转化率低、副反应多、收率偏低、而且产物纯度不高，其可能原因有：(1)格氏加成反应位点多，反应选择性差；(2)首先进行的对氟苯基卤代镁加成的中间态为酮，接着进行N，N-二甲基丙胺卤代镁格氏加成时，存在较大的位阻，转化率不高；(3)两个格氏试剂存在着竞争反应，副产物多。

发明内容

本发明提供了一种高效的制备西酞普兰二醇关键中间体(IV)的方法，包括以下步骤：

5-氰基苯酞先后与对氟苯基卤化镁和N，N-二甲基氨基丙基卤化镁在有机溶剂中进行格氏加成反应；反应结束后水解并分离得到式IV所示的西酞普兰二醇游离碱；可选择地，进一步将式(IV)化合物转化为其酸式盐；

上述格氏反应在辅助试剂金属盐M_AX_B的存在下进行，所述辅助试剂金属盐M_AX_B，其中M选自Mn、Cu、Zn、Li或Cs，X选自Cl、Br或I，A为1，B为1或2，优选为MnCl₂、CuI、ZnCl₂、LiCl或LiBr。

在一个实施方案中，所述辅助试剂金属盐M_AX_B与5-氰基苯酞的摩尔比优选为≥0.2，更优选为0.2-2.0，还更优选为0.3-1.8，甚至更优选为0.4-1.5，进一步优选为0.5-1.0。

在另一个实施方案中，对氟苯基卤化镁为对氟苯基溴化镁。

在又一个实施方案中，N，N-二甲基氨基丙基卤化镁为N，N-二甲基氨基丙基氯化镁。在另一个实施方案中，所述有机溶剂优选为：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、甲基叔丁醚、异丙醚和乙醚，进一步优选为四氢呋喃。