[发明专利]肉毒杆菌毒素预填充式容器

说明书

本发明涉及预填充式玻璃容器，诸如包含水性肉毒杆菌毒素制剂的预填充式玻璃注射器。所述预填充式容器中的所述水性肉毒杆菌毒素制剂在低温至环境温度下长期稳定。此外，本发明涉及包含所述肉毒杆菌毒素预填充式容器的套装，以及涉及所述肉毒杆菌毒素预填充式容器在治疗和美容应用中的用途。

发明领域

本发明涉及预填充式玻璃容器，诸如包含水性肉毒杆菌毒素制剂的预 填充式玻璃注射器。该预填充式容器中的水性肉毒杆菌毒素制剂在低温至 环境温度下长期稳定。此外，本发明涉及包含肉毒杆菌毒素预填充式容器 的套装，以及该肉毒杆菌毒素预填充式容器在治疗和美容应用中的用途。

发明背景

药物产品的稳定性对于确保在足够长的时间内安全有效地使用来讲极 为重要。不幸的是，大部分药物产品的性能(安全性、可靠性和效力)随 时间推移而劣化。药物劣化的原因包括化学降解(例如水解、氧化、还原 和消旋)、微生物污染和其他机制(例如沉淀)。

蛋白质活性成分通常具有易变化的性质，并且天然地不稳定。这导致 在生产、复原和/或储存含蛋白质的药物组合物期间，其生物活性会发生丧 失。在蛋白质中观察到的这些问题可归因于化学不稳定性导致键形成或断 裂(例如水解、氧化、消旋、β消除和二硫键交换)，并且/或者归因于没 有共价键断裂修饰的蛋白质二级或高级结构的物理不稳定性，(例如变性、 吸附至表面和非共价自发凝集)。

由于降解反应通常在水性溶液中发生得最快，在固体剂型中最慢，因 而蛋白活性成分通常被制剂为冻干的(即冷冻干燥的)产品。但是，冻干 产品通常在使用前必须用药学上可接受的液体(例如生理盐水)复原。因 此，人们认为冻干药物产品不如其他剂型方便。此外，冻干产品的制造通 常更昂贵，更耗时。此外，复原过程中可能发生因处置失当，而造成剂量 不准确或者无菌问题。所有这些缺点可以通过使用预填充式注射器来克服。 因此，预填充式注射器已成为日益流行的给药器件。

但是，如果使用蛋白作为活性成分，蛋白有限的稳定性往往使得制剂 科学家无法采用预填充式注射器形式。这尤其适用于非常稀的肉毒杆菌毒 素(肉毒杆菌神经毒素，BoNT)水溶液。此类BoNT溶液用于多种衰弱性 神经肌肉疾病(例如宫颈张力障碍、眼睑痉挛、痉挛状态和多汗)的治疗 以及美容医学(例如治疗脸部皱纹)。肉毒杆菌毒素有七种同源血清型(A- G)，其由不同的梭菌(Clostridium)物种，特别是肉毒梭菌(C.botulinum) 产生，呈包含神经毒性多肽和其他(非毒性)梭菌蛋白的复合物(即不同 的红细胞凝集素和非毒性、非红细胞凝集素蛋白)的形式。所述神经毒性 多肽具有约150kDa的分子量，由选择性蛋白水解裂解进行活化，从而获得 活性的双链形式，其包含重链(HC；包括易位结构域和受体结合结构域) 和轻链(LC；包含催化结构域)，并由二硫键和非共价相互作用连接。

肉毒杆菌毒素天然不稳定，特别是已知在碱性pH下高度不稳定，并 且热不稳定。此外，已知将分离的毒素复合物从毫克量稀释到用于注射溶 液中的低得多的毒素浓度(在纳克每毫升范围)存在明显困难，因为这种 大倍数稀释会造成特异活性的快速丧失。

因此，肉毒杆菌毒素的市售制剂通常是真空干燥或冻干的物质。其例 子包括，例如(爱力根公司的肉毒杆菌(onabotulinumtoxinA； Allergan,Inc.))和(益普生有限公司的肉毒杆菌 (abobotulinumtoxinA；Ipsen Ltd.))，二者都含有A型肉毒杆菌(C. botulinum)毒素。另一个例子是(梅兹制药有限两合公司的肉毒 杆菌毒素(incobotulinumtoxin；Merz Pharma GmbHCo.KGaA))，它含有 A型血清型的纯神经毒性组分(即分子量约150kDa的神经毒性多肽)，不 含肉毒杆菌(C.botulinum)毒素复合物的任何其他蛋白(即不同的红细胞 凝集素和非毒性、非红细胞凝集素蛋白)。