[发明专利]含有喹高利特的药物装置单元

说明书

发明领域

本发明涉及由聚氨酯嵌段共聚物形成并且包含多巴胺激动剂喹高利特(quinagolide)的固体受控释放聚合物药物装置单元，其具体为预期用于药物向患者持续释放的阴道环的形式。聚合物药物装置单元具体(尽管不限于)预期用于子宫内膜异位症(endometriosis)的治疗。

背景

子宫内膜异位症是雌激素依赖性慢性妇科疾病，其病理学特征在于在主要位于形成腹腔、卵巢、和直肠阴道隔膜的衬里的腹膜上的子宫外部存在子宫内膜状组织。子宫内膜异位症是盆腔疼痛和降低的生育能力的主要促成因素。在子宫外部的区域中的子宫内膜状细胞(子宫内膜异位症)受激素变化影响并且以与在子宫内部发现的细胞相似的方式响应，导致伴随血管发生、粘连、纤维化、疤痕、神经浸润、和解剖学畸变。子宫内膜异位症与多种令人痛苦症状相关，包括痛经(dysmenorrhoea)、性交疼痛(dyspareunia)、盆腔疼痛和不孕。在患者的亚群中，子宫内膜异位症可以发展为侵袭性的、使人虚弱的疾病。

不存在针对子宫内膜异位症的治疗，但是在许多女性中，其在更年期之后减轻。在生殖年龄的患者中，子宫内膜异位症仅仅受到控制并且涉及药物治疗或手术治疗、或同时进行这二者的重复过程。目标是提供缓解疼痛，限制疾病的进展，并且在在需要时恢复或保持生育能力。针对子宫内膜异位症的药物治疗包括：用孕酮(progesterone)或孕激素(progestin)治疗，激素避孕治疗，具有雄激素活性的抑制性类固醇如达那唑(danazol)和gesterone，促性腺素释放激素激动剂治疗，和阻止雌激素形成的芳香酶抑制剂。这些药物治疗全都具有负面影响生殖力的抗排卵效果。

在专利US2012/0157489、US2010/0113499和US2008/0293693中说明了喹高利特用于子宫内膜异位症的治疗的用途。尤其是，US2012/0157489提出了借助通过阴道施用(例如通过阴道子宫托或片剂、或通过阴道环)递送喹高利特的子宫内膜异位症的治疗。

喹高利特是用于治疗升高的催乳素水平的多巴胺受体D₂激动剂。其可以以商品名商购获得，并且以盐酸盐的形式制造和使用。喹高利特具有以下的化学式：

并且是N,N-二乙基-N’-[(3S,4aS,10aR)-6-羟基-1-丙基-1,2,3,4,4a,5,10,10a-八氢苯并[g]喹啉-3-基]磺酰胺。在Eur.J.Endocrinol，2006年2月1日，154，第187-195页中公开了喹高利特用于治疗高催乳素血症的用途。

根据大量先前的参考文献，阴道环用于以持续释放方式施用药物的用途是已知的。WO2009/094573公开了聚氨酯阴道环用于孕酮的递送的用途。其他出版物公开了聚氨酯阴道环用于多种药物的持续递送的用途，包括WO2010/019226、WO2004/096151、US4,235,988和WO2005/004837、WO2013/013172。受控治疗的先前专利公布WO2008/007046公开了适用于制备用于在长时间期间释放药物活性剂的受控释放组合物的亲水性热塑性聚氨酯弹性体聚合物的用途；并且尤其是它们在子宫托、栓剂或阴道环中的用途。在M.R.Clark等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，第101卷，第2期，2012年2月以及WO2012/066000中，还公开了聚醚氨基甲酸酯弹性体用于递送抗HIV药物的用途。

发明概述

本发明基于对特别适用于药用聚合物药物装置单元并且提供改善的药物释放控制的一组聚氨酯嵌段共聚物的确认。具体地，聚合物促进初期和持续释放动力学和/或特征/性能的控制和操控。当加载有喹高利特时，已经发现确认的聚氨酯嵌段共聚物在其初期和长期释放期间提供更好的控制。本发明还在于意外发现了，使用由在本文中所公开的聚合物形成(或包含在本文中所公开的聚合物)的阴道环以持续释放方式递送的喹高利特在慢性病子宫内膜异位症的治疗和/或预防方面的有效性。

本发明提供了药用受控释放聚合物药物装置单元，所述包含加载或分散在其中有喹高利特。具体地，本发明的聚合物药物装置单元用于喹高利特的受控和/或持续递送，并且被形成、设计和调整为在阴道内使用、施用或穿戴。