[发明专利]作为制备类固醇FXR调节剂的中间体的6α-烷基-6;7-二酮类固醇

说明书

本发明涉及式(I)化合物，其中R¹、R²、Y、R⁴和R^5b如本文定义。该化合物是合成的胆汁酸合成时的中间体。

本发明涉及化合物，其是合成具有药理活性的胆汁酸衍生物的中间体。特别地，本发明涉及在合成奥贝胆酸(obeticholic acid)及其类似物时的中间体。此外，本发明涉及合成这些中间体的方法，以及由本发明化合物来制备奥贝胆酸及奥贝胆酸类似物的方法。

胆汁酸是在哺乳动物胆汁中发现的类固醇酸，并且包括例如胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸和脱氧胆酸的化合物，它们均发现于人中。多种胆汁酸是法尼醇X受体(farnesoid Xreceptor，FXR)的天然配体，其表达于哺乳动物包括人的肝和肠。

胆汁酸是类固醇的衍生物并且以相同的方式来编号。以下显示了类固醇的通用编号系统和鹅脱氧胆酸的碳原子的编号。

已经发现FXR的激动剂用于治疗胆汁郁积性肝障碍，包括原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(参见Jonker等人的综述,Journal of Steroid Biochemistry&Molecular Biology,2012,130,147-158)。

熊脱氧胆酸(UDCA)，是最初从熊的胆囊中分离的胆汁酸，目前用来治疗胆汁郁积性肝障碍，但是其似乎对于FXR无活性。

除了它们对于FXR的作用，胆汁酸及其衍生物也是G蛋白偶联受体TGR5的调节剂。这是G-蛋白偶联受体的视紫质样超家族成员并且在胆汁酸信号传导网络中有重要作用，其补充了FXR的作用。

由于FXR和TGR5激动剂在治疗胆汁郁积性肝障碍中的重要性，已经努力来开发对于这些受体具有激动剂活性的新化合物。一个特别有活性的化合物是奥贝胆酸，其是FXR及TGR5两者的有效激动剂。奥贝胆酸在WO 02/072598和EP1568706中进行了描述，此两者描述了由7-酮基石胆酸(其衍生自胆酸)制备奥贝胆酸的方法。用于制备奥贝胆酸及其衍生物的其它方法在WO 2006/122977、US 2009/0062256和WO 2013/192097中进行了描述，并且所有这些方法均由7-酮基石胆酸开始。

由涉及制备奥贝胆酸的方法的专利公布的数量可清楚地知道，合成此化合物绝非简单，并且事实上，现今使用的方法由胆酸开始，并且具有12个步骤和仅5-10％的总产率。

除了该方法的无效率和高成本以外，起始材料的成本和可得性也是问题。胆酸是现今制备奥贝胆酸的起始材料，其是通常由屠宰的牛和其它动物中得到的天然胆汁酸。这意味着胆酸和其它胆汁酸的可得性受限于可屠宰的牛的数量，再者，胆汁酸的价格极高。由于胆汁郁积性肝病的发病率在全世界不断增加，对合成的胆汁酸例如奥贝胆酸的需求也很可能会增加，并且令人怀疑的是是否天然衍生的胆汁酸的供应将继续足以满足需求。

再者，使用衍生自动物的起始材料意味着该材料有被污染的可能性，该传染物例如病毒，如果不采取措施来防止，其不仅可能危害工作者，并且可能潜在地污染最终产物。

虽然有些患有胆汁郁积性肝病的患者可以用熊脱氧胆酸进行治疗，但是其也是天然胆汁酸并且同样面对有限可得性和高成本的问题。

在尝试解决与使用胆汁酸作为起始材料相关的问题时，本发明人已经设计出用于合成的胆汁酸衍生物例如奥贝胆酸的合成方法，其使用植物甾醇作为起始材料。

植物甾醇由于成本比胆汁酸显著更低而广泛可获得，并且实际上是其它方法中常见的废弃产物。本发明人已经开发出由双诺可烯醇(bis-norcholenol)(也称为20-羟基甲基孕-4-烯-3-酮)开始制备合成的胆汁酸的方法，其通过新的中间体来进行。

因此，在本发明中，提供了通式(I)化合物：

其中：