[发明专利]含有对光不稳定的药物的多层片剂

说明书

技术领域

本发明涉及通过制作为包括作为有效成分的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐(瑞舒伐他汀或其盐)，特别是瑞舒伐他汀的钙盐(瑞舒伐他汀钙)、光稳定化剂、及无机盐或碱性氧化物的二层片剂、三层片剂及多层片剂，从而得到对于光、温度和/或湿度稳定的片剂，优选为口腔内崩解片剂。

背景技术

(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸或其可药用盐(瑞舒伐他汀或其盐)，特别是瑞舒伐他汀的钙盐(瑞舒伐他汀钙，Monocalcium bis((3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)a mino]pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoate)))作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂，记载于欧洲专利申请第0521471号及生物有机化学和药物化学(Bioorganic and Medicinal Chemistry)(1997)，5(2)，第437～444页，且用于高胆固醇血症、高脂血蛋白血症及粥样斑(粉瘤)性动脉硬化症的治疗有用。

瑞舒伐他汀特别是瑞舒伐他汀钙，在一定的条件下，特别是由光、温度和/或湿度导致分解。因此，难以进行产物的配药及得到具有良好储藏期限的医药组合物。

作为将瑞舒伐他汀稳定化的组合物的文献，可列举以下文献。在专利文献1、对比文件2、对比文件3中，分别对于含有瑞舒伐他汀及作为稳定剂的三碱式磷酸盐的医药组合物，含有瑞舒伐他汀的非晶体及作为稳定剂的氢氧化镁和/或乙酸钙的医药组合物，和在含有瑞舒伐他汀及稳定剂的裸片包覆有羟丙甲纤维素的组合物进行了记载。但是，即使是这些文献的组合物，相对于光、温度和/或湿度也未必足够稳定。

作为保护对光不稳定的药物的剂型，公开了包括含有对光不稳定的药物的内核片和覆盖其的外层的有核片剂(对比文件4～6)。但是，由于需要对外层进行压片而暂时制造片剂，并在该外层的片剂上承载内核片进行再次压片，因此制造方法变得非常复杂。另外，由于压片机的故障，会发生内核片的位置偏离，另外，可能包含多个内核片剂。

在含有相互不稳定的药物的情况下，有时使药物包含在不同层中，制成多层片剂(对比文件7～9)。但是，并未公开该制剂可以适用于对光、温度不稳定的药物。

为了保护对光不稳定的药物，利用光稳定化剂包覆含有该药物的制剂，或将制剂用铝包装。但是，在前者的情况下，由于通过包覆制剂而使制剂的崩解性变慢，难以适用于崩解性快的制剂，尤其是口腔内崩解片剂。另外，在后者的情况下，存在包装费用升高，包装工序变得复杂的可能性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2001-206877

专利文献2：日本特表2010-503723

专利文献3：国际公开WO2010/030201

专利文献4：国际公开WO2010/087462

专利文献5：国际公开WO2010/134540

专利文献6：日本特开2013-133291

专利文献7：国际公开WO2012/074110

专利文献8：日本特表2005-518360

专利文献9：日本特表2009-545561

发明内容

发明要解决的问题

因此，要求相对于光、温度和/或湿度稳定的、瑞舒伐他汀或其盐，特别是瑞舒伐他汀的钙盐的口腔内崩解片剂。

解决问题的方法

本发明人为了开发相对于光、温度和/或湿度稳定、且在口腔内迅速崩解的瑞舒伐他汀的口腔内崩解片进行了深入研究，结果发现了最适的配方，从而完成了本发明。具体而言，为由含有作为有效成分的瑞舒伐他汀或其盐的有效成分层、及与有效成分层相邻的外层构成的二层结构的多层片剂，或，包括含有作为有效成分的瑞舒伐他汀或其盐的有效成分层，及夹着有效成分层的外层的多层片剂。

即，本发明涉及，