[发明专利]非编码RNAMALAT‑1是调控学习和记忆的靶标

说明书

技术领域

本文提供了用于通过向对象的脑部施用组合物，而改善所述对象中的记忆或认知功能的方法，其中所述组合物包含：i) 化合物，其增加MALAT-1长非编码RNA的表达，ii) MALAT-1长编码RNA核酸序列，或iii) 至少一种源自MALAT-1的piRNA核酸序列。本文还提供了针对其调节MALAT-1长非编码RNA在脑细胞中的表达的能力而筛选候选化合物的方法。在某些实施方案中，还将如此鉴别出的增加表达的调节因子施用到实验室动物的脑部以测定此类调节因子对学习和记忆的影响。

背景技术

神经功能和病理学以及所导致的性质和表型(例如，行为、记忆、疾病等)是动物(例如，人类)生物学、健康和幸福的至关重要的方面。然而，对其基础的分子和细胞生物学知之甚少。有鉴于此，缺乏用于在分子水平并以特定方式改变这些性质和表型的药物或研究工具。

发明内容

本文提供了用于通过向对象的脑部施用组合物，而改善所述对象中的记忆或认知功能的方法，其中所述组合物包含：i) 化合物，其增加MALAT-1长非编码RNA的表达，ii) MALAT-1长编码RNA核酸序列，或iii) 至少一种源自MALAT-1的piRNA核酸序列(例如，SEQ ID NO:5-22或与SEQ ID NO:5-22具有90-99%序列同一性的序列中的一种或多种)。本文还提供了针对其调节MALAT-1长非编码RNA在脑细胞中的表达的能力而筛选候选化合物的方法。在某些实施方案中，还将如此鉴别出的增加表达的调节因子施用到实验室动物的脑部以测定此类调节因子对学习和记忆的影响。

在一些实施方案中，本文提供了用于改善对象中的记忆或认知功能的方法，包括：向所述对象(例如，人类对象)施用治疗有效剂量的组合物，所述组合物增加转移相关肺腺癌转录物1 (MALAT-1)长非编码RNA在所述对象的神经系统细胞中的表达，其中所述施用颅内进行或其中所述施用在直接向所述对象脑部供血的血管中进行；其中所述组合物包含以下中的至少一种：i) 化合物(例如，通过本文所述的筛选方法鉴别的)，其增加MALAT-1长非编码RNA在细胞中的表达，ii) 第一核酸序列，其包含MALAT-1长编码RNA，或第一表达载体，其编码所述第一核酸序列；或iii) 第二核酸序列，其编码至少一种源自MALAT-1的piRNA序列(例如，SEQ ID NO:5-22中的一种或多种)，或第二表达载体，其编码所述第二核酸序列；并且其中所述记忆或认知功能的至少一项属性得到改善。

在某些实施方案中，所述对象患有其中以陈述性记忆减退为症状的疾病。在其它实施方案中，所述分子是KCl或DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂。在进一步的实施方案中，所述DNMT抑制剂包括RG108。在另外的实施方案中，所述第一和/或第二表达载体包括：腺相关病毒(AAV)、腺病毒、单纯疱疹病毒、慢病毒或DNA质粒。在另外的实施方案中，所述组合物经由颅内接入装置通过颅内递送而向所述对象施用。在一些实施方案中，所述方法还包括步骤：在所述对象的脑部之外植入泵，其中所述泵与所述颅内接入装置的近端相连。在具体的实施方案中，所述颅内接入装置包括颅内导管。

在其它实施方案中，所述第一和/或第二核酸分子包含化学修饰，所述化学修饰改善以下中的一项或多项或全部：核酸酶稳定性、触发先天免疫应答的可能性降低、降低脱靶效应的发生率、以及相对于非修饰核酸的改善的药效学。在进一步的实施方案中，所述至少一种化学修饰选自：硫代磷酸酯、硼烷磷酸酯、4'-硫代-核糖、锁核酸、2'-O-(2'-甲氧基乙基)、2'-O-甲基、2'-氟代、2'-脱氧-2'-氟代-b-D-阿拉伯糖核酸、吗啉代核酸类似物和肽核酸类似物。在一些实施方案中，所述第一和/或第二核酸序列连接至纳米颗粒或位于其内部，所述纳米颗粒经配置以用于穿过血脑屏障。在某些实施方案中，所述纳米颗粒包括脂质体。在另外的实施方案中，所述组合物被递送至迈纳特(Meynert)基底核、大脑皮层或海马体。

在一些实施方案中，所述对象患有阿尔茨海默病和/或年龄相关的记忆减退。在进一步的实施方案中，所述对象患有记忆障碍。在另外的实施方案中，所述记忆障碍选自：毒物暴露、脑损伤、年龄相关的记忆障碍、轻度认知障碍、癫痫、精神发育迟缓和由于疾病导致的痴呆。在其它实施方案中，所述导致痴呆的疾病选自：帕金森病、阿尔茨海默病、AIDS、头部创伤、亨廷顿病、匹克氏病、克雅氏病、心脏手术后(疾病)、唐氏综合征、前交通动脉综合征和脑卒中症状。在具体的实施方案中，所述对象具有期望增强的正常的记忆功能。在一些实施方案中，所述施用在直接向所述对象脑部供血的血管中进行。