[发明专利]作为新抗癌药的被取代的2,4二氨基-喹啉

说明书

本发明涉及新的2‑伯氨基‑4‑仲氨基‑喹啉衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药剂的用途。本发明的活性化合物可用于治疗和预防增殖性肿瘤和非肿瘤性疾病。

发明领域

本发明涉及新的2-伯氨基-4-仲氨基-喹啉衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药剂的用途。本发明的活性化合物用于治疗和预防增殖性肿瘤和非肿瘤性疾病。

发明背景

新抗癌药的药物发现近来已从基于细胞的测定法发展到更集于药物靶标蛋白的充分表征的、分离的和转染辅助表达的蛋白的体外方法。本领域中充分描述了这种蛋白靶向药物发现范例，在人类激酶抑制剂的合理设计的药物发现领域中进行了巨大努力，使得能够探索人类激酶组。实际上，人类激酶可以突变，且激酶失调通常发生在人类癌症的恶性转化、生长和最终转移进化中。在例如白血病、淋巴瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌中充分确立了这种激酶牵涉癌症的发生和增殖。目前，尽管在一些癌症中靶向人类激酶功能障碍进行了这种巨大努力，但是在抗癌疗法中使用激酶抑制剂的临床突破显然并不伴随治愈或缓解，并且几种癌症对激酶抑制剂的临床应用似乎仍然是天然抵抗(例如肝细胞癌)。此外，激酶抑制剂可以选择体内一些突变和抗性株或转化的细胞可以同样找到补偿的途径。在这种情况下，我们决定考虑整个细胞小室和细胞培养环境，开发无偏表型细胞筛选试验。此外，细胞转化、癌症生长和转移进化的分子理解和分子描述仍然在不断发展，例如最近描述癌干细胞(CSCs)概念或肿瘤起始细胞(TIC)。细胞筛选中的预料不到的效果可能暗示用于发现新的可成药靶标的其它靶标或特异性相互作用。因此，新抗癌药的开发仍然是具有不可预期的结果的独特挑战和用于发现新颖和创新化合物的地方。

本发明人已制备了一系列新的多样性定向的2-氨基-2-仲氨基-芳基喹啉化合物库，针对一组人类癌细胞系(MOLM14、KG-1、MV4-11、A375、HCT116、HepG2、huh-7、MDA-MB-231、CAKI-1、786-O)和从患者中得到的癌症初级细胞筛选了该库，使得能够发现新的抗癌药。此外，这类化合物对人类癌干细胞(CSCs)同样表现出额外的活性，所述癌干细胞被广泛认为是抗癌疗法后癌症复发和再发的原因。在本领域中充分描述的ALDH测定法用作描述针对CSCs的活性的癌干细胞功能标记(Greve，B.等人Cytometry A 2012(81)284-293，Liu，S.等人PLoS One 2013(25)e81050，Ran，D.等人Exp.Hematol.2009(37)1423-1434，Cheung，A.M.等人Leukemia 2007(21)1423-1430，Pearce，D.J.等人Stem Cells 2005(23)752-760)。

因此，本发明的目的在于提供用于预防或抑制多种多样生物体中细胞增殖的活性剂，并提供它们的合成的方法。本发明的另一个目的在于提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的活性剂(单独或与其它活性剂组合)以及药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。

本发明的另一个目的在于提供用于疗法中的活性剂。

本发明的另一个目的在于提供用于治疗和/或预防增殖性和/或肿瘤生成性疾病的方法。

本发明的另一个目的在于提供抑制癌干细胞(CSC)、肿瘤起始细胞、与癌症相关的间充质样细胞、间充质癌细胞或间充质细胞的生长或分化的方法。

发明概述

本发明提供式(I)的化合物，及其任意药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、立体异构体或立体异构体混合物、溶剂合物或前药，

其中