[发明专利]用于治疗炎症和自身免疫紊乱的抗AGE抗体

说明书

一种用于治疗炎症或自身免疫紊乱的药物组合物，该药物组合物包含：(1)结合至细胞上的经AGE修饰的蛋白的抗体，以及(2)抗炎抗体。此外，结合至细胞上的经AGE修饰的蛋白的抗体也能单独有效地治疗炎症或自身免疫紊乱。

背景技术

慢性炎症与多种疾病相关，包括阿尔茨海默氏病、糖尿病、动脉粥样硬化和癌症。自身免疫性疾病、例如骨关节炎和克罗恩病也与慢性炎症相关。慢性炎症的特征可能为促炎因子在病理部位附近以高于基线的水平存在，但比在急性炎症中发现的促炎因子低许多倍。这些促炎因子的实例包括TNF、IL-1α、ΙL-1β、IL-5、IL-6、IL-8、IL-12、IL-23、CD2、CD3、CD20、CD22、CD52、CD80、CD86、C5补体蛋白、BAFF、APRIL、IgE、α4β1整合蛋白以及α4β7整合蛋白。慢性炎症相关的疾病的治疗包括干扰促炎因子的作用的治疗，例如通过结合促炎因子或结合促炎因子的受体。

用于治疗慢性炎症和与慢性炎症相关的疾病的重要类别的药物包括抗炎抗体。此类药物不仅包括抗体，而且包括结合至促炎因子或促炎因子受体的其它蛋白质，并且包括抗体的恒定区。抗炎抗体的实例包括阿巴西普、阿法赛特、阿仑单抗、阿赛西普、贝利木单抗、卡那单抗、艾库组单抗、依帕珠单抗、那他珠单抗、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥法木单抗、奥马珠单抗、otelixizumab、利妥昔单抗、teplizumab、维多珠单抗、阿达木单抗、briakinumab、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗、托珠单抗和优特克单抗。

衰老细胞是处于不可逆的增殖停止状态的细胞。衰老是细胞的独特状态，并且与生物标志物相关，例如p16^lnk4a的激活和β-半乳糖苷酶的表达。衰老细胞还与参与细胞间信号传导的许多因子(包括促炎因子)的分泌相关。这些因子的分泌被称为衰老相关的分泌表型或SASP。

晚期糖基化终末产物(AGEs，也称为经AGE修饰的蛋白或糖基化终末产物)来源于老化细胞中的蛋白质侧链与糖的非酶促反应(Ando,K.等,Membrane Proteins of HumanErythrocytes Are Modified by Advanced Glycation End Products during Aging inthe Circulation,Biochem Biophys Res Commun.,Vol.258,123,125(1999))。该反应起始于还原糖和氨基基团之间的可逆反应以形成席夫氏碱，进而形成共价键合的阿马多尔(Amadori)重排产物。一旦形成，阿马多尔产物进一步重排以生成AGEs。由糖尿病(DM)引起的高血糖和氧化应激促进膜蛋白的这种翻译后修饰(Lindsey JB,et al.,“Receptor ForAdvanced Glycation End-Products(RAGE)and soluble RAGE(sRAGE):CardiovascularImplications,”Diabetes Vascular Disease Research,Vol.6(1),7-14,(2009))。AGEs与多种病理病症相关，包括糖尿病并发症、炎症、视网膜病、肾病、动脉粥样硬化、中风、内皮细胞功能障碍和神经退行性紊乱(Bierhaus A,“AGEs and their interaction with AGE-receptors in vascular disease and diabetes mellitus.I.The AGE concept,”Cardiovasc Res,Vol.37(3),586-600(1998))。