[发明专利]用于制备卤代三氟苯乙酮的方法

说明书

本发明涉及卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮(化合物Ia、Ib和Ic)的制备：

并且涉及可用于此方法的中间体。所述化合物是用于制备杀有害生物活性的异噁唑啉-取代的苯甲酰胺的重要中间体，如例如披露于EP 1932836 A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。

典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic的化合物是通过衍生自以下具有式IIa、IIb和IIc的卤代5-溴-苯的相应有机金属试剂

与三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反应来制备。例如，2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)的制备描述于WO 2012/120135中。

具有式IIa、IIb和IIc的相应溴衍生物不是可容易获得的并且经由多步程序来制备。例如，可以如纳兰德尔，N.(Narander,N.)；史里尼瓦苏，P.(Srinivasu,P.)；库尔卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加万，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通讯》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特,R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的来制备5-溴-1,2,3-三氯-苯(IIb)。

仅仅使用作为在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多尔，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083、CN 101177379、CN 101337862以及CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)的描述的合成制备，特别是大规模地制备5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(IIc)是特别困难的。

方案1

这些已知方法的显著缺点是由许多反应步骤(4-6)引起的低总产率并且因此是高生产成本的。此外，合成产生大量的废物并且具有低原子经济性。

因此，本发明的目的是提供一种具有减少的反应步骤数、高产率和显著较低生产成本的用于制备卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮的方法。

因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法

其中R₁是氢、氟或氯；该方法包括

a)使具有式II的化合物

其中R₁是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有以下式的化合物

其中R₁是氢、氟或氯；并且

b)使具有式III的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式I的化合物。

反应步骤a)：

具有式II的化合物是可商购的并且在用于其制备的文献中报道了若干方法。例如，具有式II的化合物(其中R₁是氢或氯)可以经由苯和氯苯分别与三氟乙酰氯或三氟乙酸酐在路易斯酸催化剂(氯化铝)存在下的傅瑞德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰化容易地以高产率合成。然而，具有式II的化合物(其中R₁是氟)经由傅瑞德尔-克拉夫茨方法的制备仅在单个出版物中进行了报道，使用昂贵的1-(三氟乙酰基)-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸盐作为酰化剂。具有式II的化合物(其中R₁是氟)能够以类似于具有式II的化合物(其中R₁是氯)的合成使用三氟乙酰氯在氯化铝的存在下以良好产率来合成。

具有式III的化合物(其中R₁是氢)是已知的(CAS 1960-27-6)并且可以根据《加拿大化学杂志》(Canadian Journal of Chemistry)，1964，第42卷，第439-446页；以及《美国化学学会杂志》(Journal of the American Chemical Society)，1981，第103卷，#8第2041-2045页经由硝化来制备。

具有式III的化合物，