[发明专利]治疗及/或预防肿瘤生长、侵袭及/或转移的方法

说明书

相关申请案

本发明主张美国临时申请案序号62/062,202的优先权，其申请于2014年10月10日。其内容各以全文引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及一种治疗及/或预防个体肿瘤生长及/或转移的方法。特定言之，本发明涉及一种藉由抑制自分泌环作用机制及减弱所述个体中PD-L1的表达来治疗及/或预防肿瘤生长及/或转移的方法。

背景技术

程序化死亡-1(PD-1)为提供T细胞活化中抑制讯号的共刺激分子。相对地，PD-L1于人类肺癌、卵巢癌及结肠癌及于黑色素瘤中大量存在。自癌细胞分泌的PD-L1结合至T细胞膜上的其受体PD-1以经由阻断肿瘤免疫监控来促进肿瘤进展及转移。大量的文献指出，肿瘤部分中的CD+4及CD+8肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)数目会受到PD-L1过度表达而减少，因而促进人类癌症(包括肺癌)的肿瘤恶性及不良预后。已识别出针对PD-1、PD-L1(B7-H1)及PD-L2(B7-DC)的两种配体及所述两种配体为属于B7家族的细胞表面醣蛋白。PD-1藉由其配体连接的主要结果是抑制T细胞受体(TCR)下游讯号传递。因此，讯号经由PD-1转导通常提供抑制讯号给T细胞，从而导致T细胞增殖减慢或T细胞活化的其他降低。据认为PD-1讯号传递需要紧邻由结合至TCR的主要组织兼容性复合体(MHC)呈现的肽抗原与PD-1配体结合。PD-L1(亦称为B7同系物1(B7-H1)或CD274)为引起T细胞中抑制讯号转导的主要PD-1配体。PD-L1以低水平表达于免疫细胞诸如B细胞、树突细胞、巨噬细胞及T细胞上且在活化后上调。PD-L1亦表达于非淋巴器官诸如内皮细胞、心脏、肺、胰脏、肌肉、胶质细胞及胎盘上。于非淋巴组织中的表达显示，PD-L1可调节自反应性T及B细胞及周边组织中的骨髓细胞的功能或可调节目标器官中的发炎性反应。PD-L1表达主要是由1型及2型干扰素调节，这些干扰素为内皮及上皮细胞上PD-L1的主要调节剂。

Konishi等人首先报告在PD-L1-阳性肺部肿瘤中观察到肿瘤浸润淋巴细胞比在PD-L1-阴性肺部肿瘤中更少，表明自肺部肿瘤表达的PD-L1可促进非小细胞肺癌(NSCLC)中抗肿瘤免疫反应的负调节(Konishi J、Yamazaki K、Azuma M等人，B7-1expression on non-small cell lung cancer cells and its relationship with tumor infiltrating lymphocytes and their PD-1expression.Clin Cancer Res 2004；10:5094-100)。常常发现PD-L1高度表达于许多人类癌症类型中，其在肿瘤中藉由活化关键致癌路径(诸如PI3K、MAPK)被上调及最强烈地藉由由IFN-γ在肿瘤微观环境中上调而引起活性抗肿瘤T细胞反应(Chen,TH、Huang,CC、Yeh KT、Chang SH、Sung WW、Cheng YW及Lee H*(2012)Human papillomavirus 16E6oncoprotein associated with p53inactivation in colorectal cancer.World J Gastroenterol,18,4051-4058)。在高度浸润有淋巴细胞的HPV阳性头部及颈部鳞状细胞癌(HNSCC)中，于肿瘤及CD68+肿瘤相关联的巨噬细胞两者上PD-L1的表达定位至淋巴细胞前方的位点，而PD-L1表达的大多数CD8+TIL诱导者在HPV-阳性PD-L1(+)肿瘤中发现。此等结果支持PD-1:PD-L1相互作用在一旦建立肿瘤则产生最初病毒感染及后续适应性免疫抗性的免疫特许位点方面的作用及显示此作用在罹患HPV-阳性HNSCC的患者中进行治疗性阻断的基本原理(Lyford-Pike等人，2013)。已报告肿瘤中PD-L1的表达是与肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)有关且与黑色素瘤中；卵巢癌、乳癌、食管癌、肾脏癌、胃癌、胰脏癌、膀胱癌、肝细胞癌及头部及颈部鳞状细胞癌中及甚至成人T细胞白血病/淋巴瘤中的不良临床预后相关联。在肺部癌症中，PD-L1已证实促进抗肿瘤免疫反应的负调节；然而，手术后存活期与PD-L1表达无关联。