[发明专利]制备C5aR拮抗剂的方法和中间体

说明书

本发明公开用于制备选定C5aR拮抗剂化合物的中间体和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年9月29日提交的系列号为62/057,107的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

关于对在联邦政府资助的研发下作出的发明的权利的声明

不适用。

关于光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件

不适用。

发明背景

补体系统在免疫复合物的清除和对感染性物质，外源抗原，病毒感染细胞和肿瘤细胞的免疫应答中起着中心作用。，补体系统的不适当或过度活化可能因严重的炎症和由此导致的组织破坏而导致有害的，甚至可能危及生命的后果。临床上在各种疾病中表现这些后果，包括脓毒性休克、心肌衰弱、以及肠缺血/再灌注损伤、移植排斥、器官衰竭、肾炎、病理性炎症和自身免疫性疾病。

补体途径的活化产生补体蛋白的生物活性片段，例如，C3a，C4a和C5a过敏毒素和C5b-9膜攻击复合物(MAC)，所有这些通过影响白细胞趋化性及活化巨噬细胞、嗜中性粒细胞、血小板、肥大细胞和内皮细胞并增加血管通透性、细胞溶解和组织损伤来介导炎症反应。

补体C5a是补体系统的最有效的促炎介质之一。(过敏性C5a肽在摩尔基础上比C3a引发炎症反应的效力高100倍。)C5a是C5的活化形式(190kD，分子量)。C5a以约80μg/ml存在于人血清中(Kohler,P.F.等,J.Immunol.99:1211-1216(1967))。它由两个多肽链a和β组成，分别具有115kD和75kD的近似分子量(Tack,B.F.等,Biochemistry 18:1490-1497(1979))。C5被生物合成为单链前分子(promolecule)，在加工和分泌期间酶促切割成双链结构。在切割后，两条链通过至少一个二硫键以及非共价相互作用保持在一起(Ooi,Y.M.等,J.Immunol.124:2494-2498(1980))。

C5在补体途径活化期间被切割成C5a和C5b片段。负责C5激活的转化酶是用于经典途径的C4b，C2a和C3b的多亚基复合物，以及用于替代途径的(C3b)₂，Bb和P的多亚基复合物(Goldlust,M.B.等,J.Immunol.113:998-1007(1974)；Schreiber,R.D.等,Proc.Natl.Acad.Sci.75:3948-3952(1978))。C5通过在α-链中的74-75位(Arg-Leu)的切割而活化。活化后，从α-链的氨基末端部分释放11.2kD，74氨基酸的肽C5a。C5a和C3a都是嗜中性粒细胞和单核细胞的强效刺激剂(Schindler,R.等,Blood 76:1631-1638(1990)；Haeffner-Cavaillon,N.等,J.Immunol.138:794-700(1987)；Cavaillon,J.M.等,Eur.J.Immunol.20:253-257(1990))。

除了其过敏性质外，C5a诱导嗜中性粒细胞(Ward,P.A.等,J.Immunol.102:93-99(1969))、嗜酸性粒细胞(Kay,A.B.等,Immunol.24:969-976(1973))、嗜碱性粒细胞(Lett-Brown,M.A.等,J.Immunol.117:246-252 1976))和单核细胞(Snyderman,R.等,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.138:387-390 1971))的趋化性迁移。