[发明专利]包括给予PPAR‑γ激动剂的治疗癌症的方法

说明书

相关申请

本申请要求于2014年9月8日提交的美国临时申请号62/047,467以及于2014年9月25日提交的美国临时申请号62/055,234的优先权和权益，其各自的内容通过引用以其整体予以结合。

发明领域

本发明总体上涉及治疗癌症。

政府利益

本发明是在由国家癌症研究所授予的R01CA143083的政府支持下进行的。政府对本发明具有一定的权利。

发明背景

Burnet和Thomas于1957年正式提出癌症监视假说。它假设a)由于体细胞突变或病毒产物，存在对免疫系统“外来”的肿瘤抗原；b)通过限制肿瘤生长的免疫系统的癌症监视；和c)癌症免疫疗法的想法。这些假设的推论(即使当时没有对该论题进行研究)是进行性肿瘤已被免疫编辑(immunoedited)并已经使免疫逃避的机制逐渐形成。

肿瘤相关抗原的存在，免疫系统产生抗肿瘤免疫应答的能力和似非而是地甚至我们对免疫逃避机制的了解，都表明肿瘤免疫疗法是可行的策略。免疫疗法的前景是肿瘤限制性的细胞毒性和免疫记忆的诱导；使得可以预见对于癌症的治愈，而不仅仅是延长患者寿命以及常规治疗的衰弱效应。

存在鉴定肿瘤免疫疗法的需要。

发明简述

在各个方面，本发明包括通过向接受主动免疫疗法的受试者给予PPARγ激动剂来增加受试者中癌症治疗方案的功效的方法。

在另一方面，本发明包括通过向受试者给予PPARγ激动剂和主动免疫疗法来治疗受试者中的癌症的方法。

在另一方面，本发明包括通过向有需要的受试者给予PPARγ激动剂来减少所述受试者中T调节细胞(Treg)数目的方法。所述受试者患有癌症。所述受试者正接受主动免疫疗法治疗、免疫检查点抑制剂或两者。

主动免疫疗法是非特异性主动免疫疗法或特异性主动免疫疗法。非特异性主动免疫疗法是细胞因子。细胞因子是GM-CSF、MCSF或IL-4。GM-CSF经由GM-CSF分泌细胞给予或连接到聚合物支架。特异性主动免疫疗法是继承性T细胞疗法或肿瘤相关抗原疫苗。T细胞疗法是嵌合抗原受体T细胞(CART)。

在一些方面，所述受试者被进一步给予免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂是对CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2或杀伤免疫球蛋白受体(KIR)特异的抗体。免疫检查点抑制剂的非限制性实例包括易普利姆玛(ipilimumab)、tremelimumab、pembrolizumab、纳武单抗(nivolumab)、pidilizumab、MPDL3280A、MEDI4736、BMS-936559、MSB0010718C和AMP-224。PPARγ激动剂是噻唑烷二酮，例如罗格列酮(Rosi)、吡格列酮、曲格列酮、萘格列酮或环格列酮。癌症是黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、膀胱癌或前列腺癌。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料可用于本发明的实践中，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用明确地整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，本文所述的材料、方法和实施例仅是说明性的，而不意图是限制性的。

本发明的其它特征和优点将从以下详细描述和权利要求书中显而易见并由其涵盖。

附图简述

图1：全长PPAR-γ的同种型和结构域[1]。

图2：PPAR-γ在B16细胞和各种组织中的表达。从指定的组织制备裂解物并分析PPAR-γ表达。β-肌动蛋白表达用于标准化。

图3：过表达和内源性PPAR-γ蛋白的检测证实了在肺泡巨噬细胞中维持PPAR-γ表达需要GM-CSF。通过支气管肺泡灌洗(BAL)收集来自2周龄小鼠的肺泡巨噬细胞，以减少在年龄更大动物中观察到的蛋白质沉积的混杂效应。将来自每只小鼠的BAL的全部内容物裂解并装载在单个泳道中。上面显示了3只WT和3只GM-CSF-/-动物，用两种PPAR-γ同种型中的每一种转导的B16细胞用作阳性对照。

图4：在平板接种后5小时静息腹膜巨噬细胞中的PPAR-γ表达。通过灌洗收集腹膜细胞，然后平板接种5小时。洗去非贴壁细胞，并将贴壁细胞原位裂解。每个泳道代表一只小鼠。