[发明专利]用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及有效地用于治疗和/或预防炎性疾病的新型喹啉衍生物的鉴定，以及喹啉衍生物对炎性疾病的新型治疗用途。

本发明还涉及与这种炎性疾病有关的生物标志物领域。

背景技术

炎症是免疫系统对组织损伤和感染的保护性应答。但是，在一些情况下，炎性应答可以损伤肌体。在急性期，炎症表征为疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。存在多种影响全世界成千上万的人的炎性状况。

事实上，炎性疾病包括多种状况，包括与自身免疫疾病有关的炎性疾病、中枢神经系统(CNS)的炎性疾病、关节炎疾病、炎性消化道疾病和炎性皮肤。其中，炎性肠病、类风湿性关节炎和多发性硬化是特别受到关注的。

炎性肠病(IBD)是一种复杂的多因素疾病(and Cerar,2012)。其通常是指溃疡性结肠炎(UC)和Crohn疾病(CD)，它们为涉及肠的炎症的2种慢性状况。IBD在发达国家是普通的，在北欧地区，多至每200位个体有1位受到这些疾病的影响。患有IBD的患者展现出对于医生而言的多种临床挑战问题。DSS诱导的结肠炎与不同促炎细胞因子(包括TNFalpha和IFNgamma)的上调节有关。近来，已经显示，在患有活性UC的小儿患者中，miR-124受到特异性的下调节，从而导致转录因子3(STAT3)的转导子和激活子表达、以及其下游靶物(其中有促炎细胞因子)的转录激活的水平升高(Koukos et al.；Gastroenterology；145(4):842-52:2013)。然而，尽管近来取得了进展，但是仍需要具有快速起效以及用于增强的保持长效缓解的能力的安全的、良好耐受的治疗。

类风湿性关节炎(RA)是最常见的自身免疫疾病，并且患病率为全世界人口的大约0.3至1％，而且通常与活动力降低、社会依赖性增加和工作障碍有关。RA是影响关节内膜组织(被称为滑膜)的系统性炎性疾病。类风湿性关节炎滑膜组织表征为成纤维样滑膜细胞(FLS)在内膜衬里层中过度增殖，以及内衬下巨噬细胞、T细胞和B细胞、以及其他促进骨和软骨的炎症和损坏的炎性细胞的浸润。促炎细胞因子(特别是肿瘤坏死因子alpha(TNFα)、白细胞介素-1(IL-1)和-6(IL-6)，其主要由滑液巨噬细胞产生)的关节内和系统性表达例如通过有助于RA FLS的过度增殖而在RA的发病机理中起重要作用。通常使用称为缓解疾病的抗风湿性药品(DMARD)的一组小分子药品来治疗RA患者。DMARD以某种方式抑制肌体的过于活跃的免疫和/或炎性系统，由此减缓疾病的进程。对DMARD不产生应答的RA患者使用诸如肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂之类的生物试剂来治疗。然而，即使TNF拮抗剂有效地用于大约三分之二的患者中，但是应答患者通常在5年内变成无应答的。因此，需要备选治疗方法。值得注意的是，在RA成为慢性之前的早期阶段，针对RA患者设计的新型治疗方法受到特别关注。

多发性硬化(MS)是一种自身免疫性炎性疾病，中枢神经系统的脱髓鞘疾病，其破坏髓磷脂、少突细胞和轴突。MS表征为多病灶炎症以及巨噬细胞和致脑炎T细胞在中枢神经细胞中的浸润。在整个中枢神经细胞中都可以发现小神经胶质细胞，并且其参与CNS炎性应答的发作和进展。当小神经胶质细胞被激活时，其通过产生神经毒素、炎性细胞(炎性蛋白质-10、巨噬细胞炎性蛋白质-1、巨噬细胞炎性蛋白质-2、C-C趋化因子配体19、单核细胞趋化蛋白-1、单核细胞趋化蛋白-2)和产生抗体的免疫细胞而高度破坏CNS的功能。小神经胶质细胞指导这样的炎性应答，其可以导致脑和脊髓被对抗外来入侵者的免疫细胞以及破坏髓磷脂蛋白质的T细胞浸润。在炎症过程中，在CNS中出现外周巨噬细胞，并且这些细胞具有高度激活的表现型，高效地刺激致脑炎T细胞的扩张，并且认为这些细胞有助于神经元组织的破坏。