[发明专利]关键中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用

权利要求书

1.一种关键中间体，其特征在于，其结构式如式（Ⅲ）所示：

（Ⅲ）。

2.权利要求1所述关键中间体在制备他达拉非方面的应用。

3.权利要求1所述关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1.采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为原料，经缩合环合Pictet- Spengler反应制备得到（1R,3R）-甲基-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-3-羧酸；所述缩合环合Pictet-Spengler反应采用的溶剂为低级醇、腈或硝 基烷烃的任意一种；

S2.将步骤S1所得（1R，3R）-甲基-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-3-羧酸与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二 羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸；

S3.将步骤S2所得（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸与甲胺水溶液或醇溶液发生胺解环合反应生成所述关键中间 体。

4.根据权利要求3所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1所述低级醇为甲 醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇中的一种，优选异丙醇；步骤S1所述腈为乙腈或丙腈。

5.根据权利要求3所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1所述硝基烷烃,优 选为硝基甲烷。

6.根据权利要求3所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S2所述氯乙酰化反应 是以乙酸乙酯或二氯甲烷作溶剂，以N,N-二异丙基乙胺或三乙胺做碱，控温-10～30℃，滴 加1.0～4.0摩尔当量的氯乙酰氯。

7.根据权利要求3所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S3所述甲胺的水溶液 或醇溶液的摩尔当量2.0～6.0，优选的摩尔当量为2.0~3.0。

8.根据权利要求3所述关键中间体的合成方法，其特征在于，步骤S3所述胺解环合反应 是以2～20体积倍数的低级醇做溶剂；反应的时间为1～6小时。

9.根据权利要求3至9任一项所述关键中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤S1具体包括以下步骤：

S11.向D-色氨酸甲酯盐酸盐中加入溶剂，再加入3,4-二羟基苯甲醛，在一定温度下进 行反应；

S12.D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛反应完全后所得产物经冷却、过滤和 洗涤，烘干得到（1R，3R）-甲基-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-3-羧酸；

步骤S2具体包括以下步骤：

S21.向步骤S12所得（1R，3R）-甲基-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-3-羧酸中加入乙酸乙酯，搅拌下加入三乙胺，控温，滴加氯乙酰氯，滴完后继 续反应，至反应完全；

S22.将步骤S21反应溶剂蒸干，再向所得物质中加入低级醇，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得 （1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 3-羧酸；

步骤S3具体包括以下步骤：

S31.向（1R，3R）-2-（2-氯乙酰基）-1-（3,4-二羟基苯基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-3-羧酸中加入甲醇，搅拌下加入甲胺水溶液或醇溶液，加热反应；

S32.反应后冷却，冷却，减压抽滤，洗涤，干燥，得到所述关键中间体。

10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤S31所述的加热反应是加热至 40-65℃温度进行反应；步骤S32所述洗涤溶剂采用甲醇或乙醇。