[发明专利]抗癌药物Rociletinib及其中间体制备

说明书

抗癌药物Rociletinib及其中间体制备。本发明将化合物III溶解在有机溶剂中，与化合物IIC在浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的催化作用下反应得到化合物IV；将化合物IV在极性有机溶剂中，在酸性催化剂的作用下进行脱BOC保护基反应，得到中间体化合物V；将化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应完全，然后在有机碱或无机碱的催化作用下得到化合物I；本发明提供了一种Rociletinib中间体制备的新工艺，所得的产品纯度好，质量较高，成本较低，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗癌药物Rociletinib及其中间体制备方法。

背景技术

Rociletinib(CO-1686,AVL-301)是一种新型、口服、靶向共价(不可逆)的表皮细胞生长因子受体(EGFR)突变抑制剂，能够抑制关键激活突变和T790耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。该药开发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变T790M的NSCLC患者的治疗。2014年5月20日，克洛维斯肿瘤公司(Clovis Oncology)宣布，美国FDA授予其试验药物CO-1686突破性治疗药物资格，其作为单一药物二线用于治疗T790M突变患者EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)。Rociletinib化学名为：N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，CAS号:1374640-70-6，其结构式如如下：

文献【CO-1686的合成[J].中国医药工业杂志,2014,45(8):710-713】采用5-氟-2-硝基苯甲醚经与哌嗪缩合、乙酰化、还原制得1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-乙酰基哌嗪(4)；另用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶经与3-硝基苯胺缩合、还原、酰胺化制得N-[3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-氨基)苯基]丙烯酰胺(7)，将化合物4和7经缩合制得EGFR抑制剂类抗肿瘤药CO-1686，总收率约71％。

CN 104284584公开了式I的制备方法，其路线如下所示：

将N-Boc-1，3-二氨基苯与2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶反应生成的产物脱BOC保护基，将所浓缩的粗物质溶解在DIPEA(2.0mL)和DCM(25mL)中，并且然后冷却到-30℃。在-30℃下，向反应混合物中缓慢添加丙烯酰氯(0.76g)，反应生成中间体1，室温条件下与2-甲氧基-4-(4-乙酰基哌嗪基)苯胺反应得到式I化合物。该制备方法中，关键中间体1稳定性较差，在反应中容易发生聚合，副产物较多，且需要在-30℃低温下进行，反应难以控制。

现有技术中存在的式I化合物的制备方法，反应条件苛刻，不利于工业化生产，抗癌药物Rociletinib的制备技术领域，需要开发一种更加成熟的工艺路线，降低抗癌药物的生产成本。

发明内容

本发明提供了一种抗癌药物Rociletinib及其中间体的合成新方法。

本发明的目的可以通过如下技术方案实现：

一种Rociletinib(式I)的合成新方法，合成路线如下所示：

包括如下步骤：

(1)将化合物III溶解在有机溶剂中，与化合物IIC在浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的催化作用下反应得到化合物IV；

(2)将化合物IV在极性有机溶剂中，在酸性催化剂的作用下进行脱BOC保护基反应，得到中间体化合物V；

(3)将化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应完全，然后在有机碱或无机碱的催化作用下得到化合物I；