[发明专利]1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种式I所示的生物碱类化合物1,3,4‑噁二唑‑2‑甲硫基‑苯并噻唑衍生物、其制备方法、及其在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种结构式I所示的生物碱类化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备预防和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。

技术背景

神经退行性疾病(neurodegenerative diseases，ND)是一组以原发性神经元变性为基础的慢性、退行性神经系统疾病。该类疾病主要包括阿尔采末症(早老性痴呆，Alzheimer’s disease，AD)、血管性痴呆(vascular dementia，VaD)、帕金森氏症(Parkinson’s，PD)等。随着当今世界人口老龄化日益严重，神经退行性疾病的发病率日趋增高，其中发病率最高的是AD。阿尔茨海默症(AD)是老年痴呆最常见的形式，其发生伴随着进行性记忆丧失和严重认知衰退，最终丧失执行功能，这严重影响了老年人的生活质量。

迄今为止，神经退行性疾病确切的分子作用机制尚不清楚，为寻找理想的防治药物带来了很大的困难。β淀粉样蛋白(Aβ)是一种神经毒性物质，Aβ的聚集沉淀会加剧神经纤维缠结，在神经退行性疾病的发病中起着关键作用。目前，Aβ已经成为神经退行性疾病治疗的重要靶标。从化合物的抗β淀粉样蛋白毒性活性入手，有可能开发出新型、有针对性的治疗神经退行性疾病的药物或药物候选物。

生物碱类化合物是已被证明的，能有效减轻神经退行性疾病的一类化合物。到目前为止，大量具有神经保护作用的天然或人工合成生物碱已被报道出来。目前已批准上市的治疗神经退行性疾病的药物，如石杉碱甲、加兰他敏、利斯的明等都是天然或合成的生物碱。此外，毒扁豆碱、缝仔碱、安那他品等生物碱类化合物都被证明具有不错的神经保护作用。因而通过简单方法制备具有神经保护作用的生物碱类化合物在制备预防和或治疗神经退行性疾病的药物方面具有广泛的前景。

本发明人经过对大量的海洋天然产物及其结构修饰单体化合物的筛选，发现了一系列结构相对简单、具有良好神经细胞保护作用和认知功能障碍改善作用的新化合物：1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物。

迄今为止，未见关于1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物结构、制备方法及用途的报道。本发明涉及的1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物作为一系列新化合物，发现其具有不错的神经细胞保护作用，其中化合物2-[5-(4-溴苄硫基)-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基]苯并噻唑(1i)对Aβ诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有显著的保护活性，保护作用高于阳性药EGCG。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供一种如下结构式I所示的化合物1,3,4-噁二唑-2-甲硫基-苯并噻唑衍生物：

优选地，式I所示化合物可以为如下式I-1所示的化合物：

其中，R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢、卤素、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基、三氟甲基和硝基；

优选地，R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、三氟甲基和硝基；

更优选地，R₁、R₂和R₃各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和硝基；