[发明专利]2,3-二氢吡咯类化合物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种2,3-二氢吡咯类化合物及制备方法，具体涉及一种2,3-二氢吡咯类化合物及其制备与该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，属于抗肿瘤药物技术领域。

背景技术

二氢吡咯是一种重要的含氮五元杂环化合物。二氢吡咯类化合物种类繁多，数量庞大，广泛存在于大量生物活性分子，天然产物和有机功能材料中。许多含有二氢吡咯骨架结构的化合物在动植物体内起着非常重要的生理作用，如血液中的亚铁血红素、绿色植物中的叶绿素、胆色素、部分生物碱、维生素、抗生素、某些氨基酸及核苷酸的碱基等。同时，二氢吡咯在生物化学及药物化学方面是极其重要的化合物。近些年来，二氢吡咯类化合物作为抗肿瘤药物表现出很好的药理活性，并应用于临床。例如，对白血病有明显抑制作用的蛋白酶抑制剂十字孢碱和香叶烯基转移酶抑制剂以及靶向抗肿瘤药物舒尼替尼的制备中，二氢吡咯是重要的结构单元。我们提出，以1,4-二氢吡啶类化合物为反应底物，通过光氧化重排反应制得1-乙酰基-2-羟基-2,4-二羧酸酯-3-取代苯基-5-甲基-2,3-二氢吡咯类化合物，并研究其在制备抗肿瘤药物中的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一类2,3-二氢吡咯类化合物，以及简便、高效地制备该类化合物的方法和该类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。

本发明所提供的2,3-二氢吡咯类化合物，具有如下结构通式(I)。

其中，R₁选自氢、C_1-8烷基；R₂选自C_1-8烷基、C_3-8环烷基、杂环基或芳基。

上述C_1-8烷基是指具有1～8个碳原子直链或支链的烷基。例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己戊基、庚基、辛基等。优选具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，特别优选具有1～3个碳原子的烷基，如甲基、乙基或丙基。

上述C_3-8环烷基是指具有3～8个碳原子的环状烷基。例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选具有3～6个碳原子的环烷基，特别优选环己基。

上述杂环基是指无取代的或具有1～3个取代基的包含1～4个杂原子的五元或六元杂环基，所述的杂原子选自N、S、O，例如：哌啶基、吗啉基、吡喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、噁二唑基或四氮唑基。

上述芳基是指苯基或具有1～5个取代基的苯基。例如：一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基、四取代苯基、五取代苯基。优选具有1～3个取代基的苯基。

上述苯基上的取代基为C_1-8烷基、被1～3个卤素取代的C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、硝基、卤素或羟基。优选取代基为C_1-4烷基、被1～3个卤素取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧羰基或氯，特别优选取代基为C_1-2烷基、被1～3个卤素取代的C_1-2烷基、C_1-2烷氧基或C_1-2烷氧羰基，最优选取代基为甲基、甲氧基、氯或硝基。

本发明所提供的2,3-二氢吡咯类化合物(如通式I所示)的制备方法包括以下步骤：以不同取代的2,5-二甲基-1,4-二氢吡啶为原料，将其溶解于有机溶剂中，在LED光源下照射，向反应体系中不断通入氧气，发生光氧化重排反应，生成化合物(I)2,3-二氢吡咯类化合物。反应方程式如下：

所述有机溶剂优选为四氢呋喃、苯或甲醇。LED光源的波长优选为405-410nm。