[发明专利]一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂组合物

说明书

一种环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂组合物，含有(A)环索奈德或其一水合物、(B)富马酸福莫特罗或其水合物、(C)噻托溴铵或其一水合物以及药学上可接受的载体，所述的载体为载体A、载体B和载体C的混合物。

技术领域

本发明涉及一种糖皮质激素、β2-受体激动剂及抗胆碱能药物复方干粉吸入剂，特别涉及环索奈德福莫特罗噻托溴铵复方干粉吸入剂及其制备方法。

背景技术

干粉吸入剂属于呼吸道给药制剂的一种。近些年来，干粉吸入剂由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、无污染等优点，发展迅速。糖皮质激素、β2-受体激动剂和抗胆碱能药物是目前治疗哮喘和慢性肺阻最常见的药物。环索奈德是一种新型糖皮质激素，由德国Altana公司研发，2004年环索奈德气雾剂在澳大利亚批准上市用于治疗哮喘，之后陆续在美、欧、日等国家和地区上市。该公司还研究了环索奈德混悬鼻喷剂，2008年环索奈德混悬鼻喷剂首先在美国上市，之后陆续在欧、日等国家和地区上市。富马酸福莫特罗是日本山之内公司研制开发的第三代β2-受体激动剂类平喘药物，1988年3月在日本上市。噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱能药物，适用于慢性阻塞性肺病(COPD)的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。噻托溴铵是目前唯一一个长效、高选择性M3受体阻滞剂，每日吸入一次即可对COPD患者达到良好的治疗效果，用药依从性较好，长期规律使用噻托溴铵能有效改善肺通气功能、过度充气和呼吸困难，提高运动耐量，并可减少COPD的急性加重。此外，噻托溴铵与其它类型的支气管扩张剂联用可增加支气管扩张效果而不增加不良反应，故作为COPD诊治指南推荐的一线维持药物。

目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，尤其对于固体制剂，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。

文献JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等报道了环索奈德存在无水环索奈德无定形物、4种无水环索奈德结晶多晶型(I、II、III、IV)和环索奈德甲醇溶剂化物。环索奈德晶型I的XRD谱图如WO2008062450附图1所示。环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1和WO2008062450附图2所示。环索奈德晶型III的XRD谱图如WO2008062450附图3所示。环索奈德晶型IV的XRD谱图如WO2007092574附图2所示。目前没有关于环索奈德一水合物的研究和报道。

我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定形物、环索奈德结晶多晶型I和II，没有得到环索奈德结晶多晶型III和IV。例如，通过重复WO2007092574对比实施例1以及实施例2和3，发现得到的都是环索奈德晶型II，未得到环索奈德晶型IV。通过重复WO2008062450实施例8，发现得到的是环索奈德晶型I，未得到环索奈德晶型III。通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化(详见说明书附图1)；在高温下环索奈德晶型I会向环索奈德晶型II转变(详见说明书附图4)；在光照和高湿下环索奈德无定形物的XRD谱图会出现明显的衍射峰(详见说明书附图5)。另外，我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。

当以环索奈德晶型II为活性成分制备干粉吸入剂时，发现存在很多困难，例如：环索奈德晶型II粉碎时易产生静电，粒子团聚严重，不利于干粉吸入剂的配置。另外，配置的环索奈德干粉吸入剂肺部沉积率也不理想。