[发明专利]一种马西替坦晶型及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种马西替坦晶型及其制备方法，属医药技术领域。

二、背景技术

马西替坦(Macitentan)，化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺，化学结构式如下式(I)所示：

马西替坦是一种双向内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆制药公司(ActelionPharmaceuticalsInc.)开发。2013年10月18日获美国FDA批准，商品名为Opsumit，用于治疗肺动脉高压(PAH)，以延缓疾病进展。

专利WO2014173805A1公开了马西替坦晶型I(甲醇结晶物)的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为11.4±0.2、13.0±0.2、16.1±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、22.1±0.2、25.4±0.2、26.6±0.2、28.5±0.2、31.2±0.2处有特征峰，文献J.Med.Chem.2012,55,7894中报道其熔点为135-136℃。

专利104411691A公开了马西替坦晶型II(在衍射角2θ为8.9±0.2、11.5±0.2、12.4±0.2、14.1±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2、18.7±0.2、19.6±0.2、20.2±0.2、21.4±0.2、24.1±0.2、25.4±0.2处有特征峰，熔点为106℃)、甲醇化晶体、硝基甲烷化晶体及甲基叔丁基醚化晶体的特征及制备方法。并且对晶型I的局限性作了分析。

发明人研究发现，晶型I水溶性极差，而晶型II虽较晶型I溶解性略有改善，但制备耗时长，结晶效率低。晶型I、晶型II的结晶颗粒质重，密度大，对制剂溶出影响较大。

三、发明内容

本发明旨在提供一种马西替坦晶型及其制备方法，所要解决的技术问题是提高马西替坦结晶物的溶解度和溶出速率。

本发明马西替坦晶型(以下称作“H晶型”)X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、25.3±0.2°处有特征峰。

本发明马西替坦H晶型X-射线粉末衍射的衍射角2θ在11.4±0.2°、13.0±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°、25.3±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°、28.5±0.2°、31.1±0.2°处有特征峰。

优选地，所述马西替坦H晶型X-射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有有特征峰及其相对强度如下：

本发明马西替坦H晶型具有如下特征：

所述H晶型X-射线粉末衍射2θ在18.5±0.2°处有最强特征峰，且2θ在11.4±0.2°、16.0±0.2°、18.1±0.2°、25.3±0.2°处特征峰相对强度不低于60％，其粉末X-射线衍射图谱见图1。

所述H晶型X-射线粉末衍射测试条件为：铜靶，电压40KV，电流100mA，石墨单色器，扫描速度5°/min，发射狭缝1°，接收狭缝0.15mm，防散射狭缝1°。

所述H晶型在DSC图(差示扫描量热图)中，在50-150℃范围内具有2个吸热峰，其中在55-65℃处有较小较宽吸热峰，峰值温度在55-60℃；在130-140℃处有较大吸热峰，峰值温度在135-137℃，对应熔点为134-137℃，见图3。

所述H晶型差示扫描量热测试温度范围为20-350℃，升温速度为10℃/min。

所述H晶型在TGA图(热重分析图)中，在150℃之前不失重，为无水物，约165℃开始分解失重，见图2。

所述H晶型热重测试温度范围为20-350℃，升温速度为10℃/min。

所述马西替坦H晶型不含溶剂合物，具有良好的稳定性和结晶粒度，质地松脆，可根据需要粉碎成不同粒度；并且本发明马西替坦H晶型制成的片剂比已知晶型I的片剂溶出速率快，较晶型II的片剂有更好的成型性，更适合制剂生产。

本发明马西替坦H晶型，采用如下方法制备：

避光条件下，将马西替坦粗品用新沸过的溶剂加热溶解，加入活性炭脱色5-15min，趁热压滤，滤液避光降温至45-55℃，快速搅拌析晶1-2h，再缓慢降温至20-30℃搅拌析晶1-2h，过滤并干燥，得到晶体，即马西替坦H晶型纯品，收率大于85％，纯度大于99.9％(HPLC检测)。

所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、正己烷中的一种或两种。