[发明专利]卡利拉嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种治疗精神病药物卡利拉嗪的制备方法。

背景技术

卡利拉嗪(Cariprazine，RGH188)是由美国森林实验室(ForestLab)研发的一种非典型抗精神病药，属于多巴胺D2、D3受体部分激动剂。2015年9月美国FDA批准该药上市，商品名为Vraylar，用于治疗成人精神分裂症及双相障碍的患者。由于Cariprazine尚无标准的中文名，故本申请人将此音译为“卡利拉嗪”。

卡利拉嗪(Cariprazine，I)的化学名为：N’-[trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(I)，其结构式为：

分析卡利拉嗪的结构，其化合物是由“(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基”、“trans-1,4-二取代环己基”和“N,N-二甲基脲”等三个结构单元所组成。显然，卡利拉嗪的合成难点是“trans-1,4-二取代环己基”的构建。

国际专利WO2015056164、WO2011060363、WO2011073705、WO2010070370、WO2010070371、WO2008142461和WO2005012266，以及文献“JournalofMedicinalChemistry,56(22),9199-9221；2013”、“Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,22(10),3437-3440；2012”等均报道了卡利拉嗪的合成方法。

虽然上述方法中对于各个基团的链接方式和次序以及相关官能团的形成途径存在差异，但对于核心基团“trans-1,4-二取代环己基”的形成却是相同的。即均通过对位的硝基苯乙酸或酯的氢化还原，来获得相应的反式环己基结构单元。该合成路线存在如下不足或缺陷：第一，硝基苯乙酸酸的还原需要很高的温度和压力，且需要使用钯或铂等贵金属催化剂。第二，后续苯甲酸还需要酯化和选择性还原。第三，所得的氨基需要经过保护和脱保护等过程。由此看出，现存的合成路线及方法步骤较为繁琐、反应条件苛刻且成本偏高，不利于工业化生产。

所以，通过选择经济易得的工业原料，简化工艺过程，方便、快捷和经济地制得卡利拉嗪，对于该原料药的工业化生产具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的卡利拉嗪的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种卡利拉嗪(I)的制备方法，

其制备步骤包括：4-(2-羟基乙基)环己酮(II)与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(III)在偶氮试剂及有机磷试剂作用下发生缩合反应得到4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]环己酮(IV)，中间体(IV)与苄胺或盐酸羟胺以及还原剂发生还原氨解反应制得trans-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪)-1-基]乙基]环己胺(V)，中间体(V)与N,N-二甲基甲氨基甲酰氯发生酰化反应制得卡利拉嗪(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述缩合反应所用的偶氮试剂为偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二对氯苄基酯，优选偶氮二羧酸二乙酯。

所述缩合反应所用的有机膦试剂为三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、(氰亚甲基)三正丁基正膦或(氰亚甲基)三甲基正膦，优选三苯基膦。

所述缩合反应原料4-(2-羟基乙基)环己酮(II)、1-(2,3-二氯苯基)哌嗪(III)、偶氮试剂及有机磷试剂的投料摩尔比为1:1:1-2:1-2，优选1:1:1.1-1.5:1.1-1.5。

所述缩合反应的溶剂为二氯甲烷、二氧六环、乙腈、2-甲基四氢呋喃或四氢呋喃，优选四氢呋喃。

所述缩合反应的温度为0-50℃，优选20-30℃。

所述氨解还原反应的原料为苄胺时，加入催化剂4A分子筛有助于反应进行。

所述还原氨解反应的还原剂为钠、铁、锌、铝、锡、硼氢化钠、硼氢化钾或氢气，优选锌或氢气。

所述还原氨解反应的还原剂为氢气时，其催化剂为钯/碳、氢氧化钯/碳；压力为1-5大气压，优选2-3大气压。

所述还原氨解反应的温度为0-80℃，优选30-60℃。