[发明专利]依匹哌唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗精神分裂症药物依匹哌唑(Brexpiprazole)的一种制备方法。

背景技术

依匹哌唑(Brexpiprazole)由大冢制药和灵北公司共同开发的多巴胺D₂和5-HT_2A受体调节剂，化学名为7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮，本品可用于精神分裂症治疗和重度抑郁症的辅助治疗。

现有技术用于制备依匹哌唑的方法主要有：

CN101155804B公开了一种制备依匹哌唑的方法，如下面的方案1所示：

此路线以4-溴苯并[b]噻吩为原料经偶联、成盐、缩合制得目标产物，但该路线中中间体4的制备过程中生成较难除去的副产物，柱层析也不能得到高纯度4，影响终产物依匹哌唑的质量。

CN104254530A公开了如下方案2方法：

该方法以7-羟基-1H喹啉酮为原料，经酚羟基取代制得中间体6，中间体6再与5缩合制得终产物。该方法中使用的化合物5，按专利(CN103717587A)方法制备，资料(CN103717587A)显示，化合物5中含杂质1和2，且较难除去，影响后续产物质量。

CN104447723A中还公开了另一种制备依匹哌唑的方法，如下方案3所示：

该方法以7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(9)为原料经酚羟基取代、缩合反应、2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌(DDQ)脱氢制得终产物依匹哌唑。该工艺中DDQ脱氢步骤为最后一步，且使用了2倍当量DDQ，DDQ为剧毒品，对终产物质量有较大影响，限制了该方法的工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于公开一种7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明公开的用于制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的方法，包括如下步骤：

(1)以7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)为起始原料，与哌嗪单盐酸盐发生单取代反应，生成中间体7-(4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐(13)；

(2)碱性条件下，中间体13与4-氯苯并[b]噻吩(14)经催化偶联反应制得终产物1。

反应方程式如下：

所述7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)与哌嗪单盐酸盐的摩尔比为1∶2-3，该反应可在醇类溶剂中生成中间体13。所述的醇类溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种。

所述化合物13和14的摩尔比为1∶1-1.5，该反应可在有机溶剂中，钯催化剂存在下生成终产物1。所述的有机溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种；所述钯催化体系选自四(三苯基膦)钯(O)、醋酸钯(II)/三苯基膦、双(三苯基膦)氯化钯(II)或双(三苯基膦)醋酸钯(II)。

步骤(2)所用碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯中的一种。

与现有技术相比，本技术具有以下优势：

本发明所述的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)-喹啉酮(1)的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、总收率高(总收率达75％)和易于工业化生产的优点。

具体实施方式

实施例1

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6)的制备