[发明专利]一种新型喹唑啉衍生物LU1509及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种新型喹唑啉衍生物LU1509，其化学命名为N-4-[(4-二甲氨基苯基)甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-胺，及该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物。

2.权利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1509的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：在氮气保护下，向SOCl₂中缓慢滴加DMF催化，然后加入7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯，60～100℃加热3～6小时，反应生成化合物(1)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯；

S2：将化合物(1)在冰浴下边搅拌边缓慢滴加氨甲醇溶液，反应液在10℃以下，边搅拌边反应30分钟以上，过滤，滤渣用乙醚洗涤，得到还原产物化合物(2)，即4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-醇；

S3：在氮气保护下，将化合物(2)与N-(2-羟乙基)吡咯烷、PPh₃溶解于四氢呋喃，在冰浴下边搅拌边分批加入DTAD，反应6小时以上，生成化合物(3)，即4-氯-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉；

S4：将4-二甲氨基苯甲醛溶于四氢呋喃，0～10℃分批加入硼氢化钠，10～60℃搅拌反应4～12小时，生成化合物(4)，即4-二甲氨基苯甲醇；

S5：将化合物(4)溶于DMF，0～10℃分批加入NaH，10～60℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(5)，即N，N-二甲基-4-(4-硝苯基甲基)苯胺；

S6：将化合物(5)溶于四氢呋喃，分批加入雷尼镍，通入氢气，20～100℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(6)，即4-[(4-二甲氨基)苯基]甲氧基苯胺；

S7：将化合物(6)与化合物(3)溶于正丁醇，加三氟乙酸，在60～100℃搅拌反应1～6小时，生成化合物(7)，即N-4-[(4-二甲氨基苯基)甲氧基]苯基-7-甲氧基-6-[(2-吡咯烷-1-基)羟乙基]喹唑啉-4-胺。

3.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1509的制备方法，其特征在于，步骤S1中，DMF的滴速为2～3ml/min，SOCl₂、DMF、7-甲氧基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-6-基乙酸酯的用量比为500～1000mL∶10～20mL∶100～150g；步骤S2中，所述氨甲醇溶液的浓度为7M，氨甲醇溶液的滴速为3～10ml/min，氨甲醇溶液的用量为每克化合物(1)加入10～20ml。

4.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1509的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述的DTAD分3～6批加入，间隔2～4小时/次，其中，N-(2-羟乙基)吡咯烷、PPh₃、DTAD、化合物(2)的摩尔用量比为1∶1∶1∶0.8～1.4。

5.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1509的制备方法，其特征在于，步骤S4中，4-二甲氨基苯甲醛与硼氢化钠的摩尔用量比为1∶0.4～2.5。

6.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1509的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述的NaH分3～6批加入，间隔5～10分钟/次，其中，化合物(4)、1-氟-4-硝基苯与NaH的摩尔用量比为1∶1∶0.6～2.5。

7.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1509的制备方法，其特征在于，步骤S6中，雷尼镍的用量为每克化合物(5)加入雷尼镍0.1～0.5g。

8.根据权利要求2所述的新型喹唑啉衍生物LU1509的制备方法，其特征在于，步骤S7中，化合物(6)、化合物(3)、三氟乙酸的摩尔用量比为1∶1∶0.01～0.2。

9.一种药物组合物，包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。

10.权利要求1所述的化合物，或者权利要求9所述的药物组合物在制备药剂中的用途。

11.权利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1509或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物在制备抗肿瘤剂中的应用。

12.权利要求1所述的新型喹唑啉衍生物LU1509或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。