[发明专利]对甲/氯苯异氰酸酯修饰的阳离子环糊精手性拆分材料的点击制备及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物外消旋体的手性拆分领域，涉及色谱手性拆分材料：通过引入对氯苯 基异氰酸酯和对甲基苯基异氰酸酯基对烯丙基咪唑盐环糊精进行功能衍生，再经过“巯基- 烯”点击反应将烯丙基咪唑盐环糊精与巯基修饰硅胶可控桥联，在多孔硅胶表面通过硫醚 键构建了疏水改性环糊精单分子层，制备了两种结构明确的具备多重作用位点的新型环糊 精手性拆分材料。该种分离材料可用于各种色谱技术的药物手性拆分和制备。

背景技术

具有手性活性的化合物，例如大多数药物，它们的药理和毒理活性与体内大分子之间 的手性匹配密切相关。因此，手性对映体在生物体内的代谢和药理作用常存在着显著差异。 起初药物主要是以外消旋体的形式出售，但后来研究者发现，手性药物中一种对映异构体 有药效作用，而另一种对映异构体则无药效作用甚至会产生毒性。因此，选择合适手性技 术的重要性日益凸显，在众多的手性分离技术中，高效液相色谱手性固定相分离手性药物 最为有效。由于环糊精具有内疏水外亲水的特性，其疏水空腔对很多化合物具有包合作用， 同时环糊精可相对容易地进行各类功能衍生，所以被广泛地应用于高效液相色谱固定相。

环糊精是淀粉在环糊精糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有 6-12个D-吡喃葡萄糖单元，以1，4-糖苷键首尾相连，其广泛应用于分离有机化合物及用 于有机合成，也用作医药辅料、食品添加剂等。1985年，Armstrong通过碳-氧-碳醚键连接 方式把β-环糊精稳定键合到硅胶上，制成不易水解的键合β-环糊精固定相，该固定相可以 有效地分离位置异构体和对映异构体(参见：D.W.Armstrong,US-Patent4539399)。。

Ng等开发了以脲基作为键合臂的结构可控的衍生环糊精手性固定相，这是第一种结构 可控的键合方式(参见美国专利文献US-Patent6017458,6296768,6720285)。中科院大连化 物所的梁鑫淼课题组将天然β-环糊精通过点击化学的方法接枝到炔基衍生的硅胶表面，制 备了新型结构可控的三唑键合臂天然环糊精手性固定相，表现出良好的手性拆分能力及稳 定性(参见中国专利文献CN101745371A和CN102343258A)。

目前环糊精手性分离材料的研究主要集中在功能键合臂的开发和以及改性环糊精分子 的设计合成两大方面。

环糊精键合硅胶固定相材料已经有很好的发展，酰胺键合臂、醚基键合臂、脲基键合 臂和三唑环键合臂等均已开发且效果良好。随着研究的不断深入，对固定相的拆分性能提 出了更高的要求，研究者们开始致力于对环糊精羟基的选择性修饰，从而希望它能拆分更 多的对映异构体或对对映异构体具有更高选择性。

对环糊精羟基的选择性修饰，即环糊精分子的改性。研究表明，环糊精的改性可以改 变其空腔与对映体的相互作用力。通过引入烷基、烷氧基、苯基异氰酸酯基等基团，使环 糊精手性分离材料在手性拆分的过程中与対映体有更多的作用位点。

点击化学又称链接化学、动态组合化学和速配接合组合式化学。反应简单高效，有立 体选择性，得到单一的产物，并且能够在环境温度和大气环境下反应。点击化学反应选用 易得原料，通过可靠、高效化学反应快速合成大量新化合物，且反应条件温和、产物收率 高和不需要专门的分离提纯。点击化学主旨是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形 色色分子的化学合成。它尤其强调开辟以碳-杂原子键(C-X-C)合成为基础的组合化学新方 法，并借助这些反应(点击反应)来简单高效地获得分子多样性。

起初，“巯基-烯”点击反应是制备网状结构的聚合物和材料的一种手段。然而近来由于 对点击化学的认识，“巯基-烯”点击反应已经吸引了研究者在其他领域的探索。

综上所述，目前国内外环糊精手性拆分材料的制备方法已经取得了长足的进步。但仍 然存在一些问题：(1)功能键合臂存在不稳定的基团，环糊精容易发生脱落，色谱分离材料 重现性差；(2)具有多重识别位点的可控性健合臂的开发比较困难，只能对几种特定手性药 物进行拆分；(3)对于环糊精的改性，虽然能够引入偶极-偶极、π-π键、疏水作用等，但其 难以保证对不同色谱分离条件的稳定性；对于不同改性环糊精手性固定相只能拆分特定的 对映异构体，针对性较强。

发明内容