[发明专利]达比加群酯中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种达比加群酯中间体的制备方法，具有以下步骤：①将化合物Ⅲ和缩合剂溶于混合溶剂中，搅拌加热至回流，保温反应；混合溶剂由二氯甲烷与石油醚组成或者由二氯甲烷与乙醚组成；②然后加入化合物Ⅱ，继续回流进行缩合反应，得到含有化合物Ⅳ的反应体系；③向上述反应体系中加入乙酸，先减压浓缩蒸除混合溶剂，然后在30～100℃的温度下进行环合反应；④反应结束后，将反应体系倒入水中，降温，析晶，抽滤，滤饼经重结晶后，再次抽滤，滤饼经烘干后得到化合物Ⅰ。本发明的缩合反应采用二氯甲烷与石油醚或者乙醚作为混合溶剂，且用量较少，相比于现有技术能够大大降低了缩合反应生产成本，而且能够保持较高的反应收率和产物纯度。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种达比加群酯中间体3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯的制备方法。

背景技术

达比加群酯的化学名称为：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，是德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂，2008年4月在欧洲获得上市许可。

达比加群酯的合成方法最早见于世界专利文献WO9837075A1，该文献公开的合成路线是以3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-乙氧羰基乙基）-酰胺（以下简称化合物Ⅱ）和N-（4-氰基苯基）-甘氨酸（以下简称化合物Ⅲ）为原料，经缩合反应和环合反应制得3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯（以下简称化合物Ⅰ），化合物Ⅰ再经氨解反应和酯化反应制得达比加群酯。

对于化合物Ⅰ，该文献公开的方法具体如下：将0.035mol化合物Ⅲ以及0.035mol的缩合剂CDI在300mL的四氢呋喃中加热回流30min，然后加入0.032mol的化合物Ⅱ，将该混合物加热回流5h，然后真空蒸馏去除溶剂，将残余物溶于150mL冰醋酸内，加热回流1h，然后真空蒸馏去除冰醋酸，将残余物溶于约300mL二氯甲烷内，将溶液用约150mL水洗两次，然后于硫酸钠上干燥，蒸发去除溶剂后将所得粗制产物进行硅胶柱层析，收率只有24%。该方法的不足在于：（1）缩合反应采用的溶剂四氢呋喃价格较高且用量较大，从而导致生产成本较高；（2）环合反应需要在乙酸中回流，不仅反应温度较高，而且乙酸用量也较大，尤其是反应结束后还需要浓缩乙酸，从而导致能耗较大；（3）后处理纯化效果不佳，收率极低，尤其是硅胶柱层析不适合工业化生产。

对于上述环合反应，中国专利文献CN102911160A和CN104744438A均公开了采用较少的乙酸在较低的温度下进行，且可以有效缩短环合反应时间。但是，这两篇文献中的缩合反应仍然存在四氢呋喃用量较大的问题。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种在具备较高的反应收率以及产物纯度的同时、生产成本较低的达比加群酯中间体的制备方法。

实现本发明上述目的的技术方案如下：一种达比加群酯中间体的制备方法，具有以下步骤：①将N-（4-氰基苯基）-甘氨酸（化合物Ⅲ）和缩合剂溶于混合溶剂中，搅拌加热至回流，保温反应；②然后加入3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-乙氧羰基乙基）-酰胺（化合物Ⅱ），继续回流进行缩合反应，得到含有化合物Ⅳ的反应体系；③向上述反应体系中加入乙酸，先减压浓缩蒸除混合溶剂，然后在30～100℃的温度下进行环合反应；④反应结束后，将反应体系倒入水中，降温，析晶，抽滤，滤饼经重结晶后，再次抽滤，滤饼经烘干后得到化合物Ⅰ。

上述步骤①中所述的缩合剂为EDCI、EDC、DIC、DCC、CDI、HATU、HBTU、PyBOP或者TBTU，优选CDI或者EDCI。