[发明专利]达比加群酯中间体的制备方法

权利要求书

1.一种达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于具有以下步骤：

①将N-（4-氰基苯基）-甘氨酸和缩合剂溶于混合溶剂中，搅拌加热至回流，保温反应；所述的混合溶剂由二氯甲烷与石油醚组成或者由二氯甲烷与乙醚组成；所述的混合溶剂的体积比为1∶2～2∶1；

②然后加入3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-乙氧羰基乙基）-酰胺，继续回流进行缩合反应，至3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-乙氧羰基乙基）-酰胺反应完全；

③向上述反应体系中加入乙酸，先减压浓缩蒸除混合溶剂，然后在30～100℃的温度下进行环合反应；

④反应结束后，将反应体系倒入水中，降温，析晶，抽滤，滤饼经重结晶后，再次抽滤，滤饼经烘干后得到3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的混合溶剂由二氯甲烷与乙醚组成。

3.根据权利要求1或2所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的混合溶剂的体积比为1∶1。

4.根据权利要求1或2所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的保温反应时间为1～5h。

5.根据权利要求4所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的保温反应时间为3～4h。

6.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤①中所述的缩合剂为EDCI、EDC、DIC、DCC、CDI、HATU、HBTU、PyBOP或者TBTU。

7.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤③中所述的乙酸与步骤②中所述的3-氨基-4-甲基氨基-苯甲酸-N-（2-吡啶基）-N-（2-乙氧羰基乙基）-酰胺的重量比为1∶1～10∶1。

8.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的制备方法，其特征在于：步骤④中所述的重结晶用溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或者甲苯。