[发明专利]一种甲氧苄啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种甲氧苄啶的合成方法，是以3，4，5‑三甲氧基苯甲醛与氰基乙酸乙酯为原料合成，本发明的方法具有转化率高，时间短，利于工业化生产的优势。

技术领域

本发明涉及到一种甲氧苄啶的合成方法，属于有机化学合成领域。

背景技术

甲氧苄啶，英文/拉丁名称：Trimethoprim，简称TMP。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶。其分子式如下：

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甲氧苄啶作为经典的二氢叶酸还原酶抑制剂已有几十年的应用历史，由于其良好的抑菌作用和抗菌增效作用而被广泛应用。近年来甲氧苄啶已从磺胺药物联合应用扩大到与抗疟药物、头孢类药物、止泻药物等进行联合使用，具有很好的协同增效效果，广泛应用于临床治疗和畜牧业上，成为我国医药行业的支柱产品之一。

长期以来，我国采用一条改良的以β-甲氧基丙腈与3，4，5-三甲氧基苯甲醛（TMB）为原料经“单甲醚”、“二甲醚”制备TMP的合成路线。由于收率较低，致使TMP的成本增加。因此研究高收率制备TMP的工艺具有较大的经济效益。

早期的美国专利US3697512、US3878252公开了一种较高收率的甲氧苄啶合成方法。该方法以β-苯胺基-α-3，4，5-三甲氧基苄基丙烯腈为原料，以94%的收率与盐酸胍环合制得TMP。然而，β-苯胺基-α-3，4，5-三甲氧基苄基丙烯腈并非简单获得的原料，需用TMB和β-苯胺基丙腈缩合。

冀亚飞等的研究提出了甲氧苄啶的全合成方法（冀亚飞、马红梅、虞心红等，甲氧苄啶的合成——从工艺研究到生产过程的教学案例，化工高等教育，2008（2），32-35）。该方法是以对甲酚为起始原料的全合成路线。其中与美国专利不同的是，该方法以丙烯腈和甲醇钠为中间原料，合成β-3，4，5-三甲氧基苯基-α甲氧甲基丙烯腈，之后在甲醇钠-甲醇的作用下与胍关环缩合得到TMP。

上述的反应均存在副产物较多，原子利用率不高的缺陷。

发明内容

本发明公开了一种甲氧苄啶的合成方法，具有较高的原子利用率和温和的反应条件。该路线对原料的利用率高，反应产率好。

该方法包括如下步骤：

A、3，4，5-三甲氧基苯甲醛与氰基乙酸乙酯按摩尔比1：1投料，在碱和冠醚的作用下缩合；

B、对步骤a的产物进行氢化还原；

C、步骤b的产物与胍按摩尔比1：1~1.4投料，在乙酐和非质子溶剂中缩合，之后在碱和冠醚的作用下二次缩合、重排；

D、步骤c的产物与对甲基苯磺酰氯按摩尔比1：1~1.05投料反应，其产物再进行氢化还原得产品甲氧苄啶；其特征在于，所述步骤a反应产物如下式：

；

所述步骤b产物如下式：

；

所述步骤C产物如下式：

；

所述冠醚和碱的用量摩尔比为1：0.8~1.2。

本合成路线可以用下式表示：

进一步的，所述方法还包括步骤E、对产品甲氧苄啶的进行提纯。