[发明专利]一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法，可有效提高鬼臼毒素的水溶性、稳定性，减少皮肤刺激性，制备的制剂处方，100g该处方中各成分的质量比为：羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素0.1‑10g，卡波姆1‑5g，甘油5‑15g，氮酮3‑6g，三乙醇胺0.1‑0.5g，纯水80‑85g。本发明的优点是羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素后，制备成凝胶剂，与鬼臼毒素凝胶剂相比，鬼臼毒素稳定性增强，皮肤透过率较小，皮肤滞留量大，从而提高治疗尖锐湿疣的疗效，减少皮肤刺激性等不良反应，降低全身毒副反应。本发明的制备过程简单，质量可控，稳定性良好，适于大生产，为临床用药提供新的剂型。

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，特别是鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法，及其在治疗尖锐湿疣外用给药中的应用。

背景技术

鬼臼毒素(Podophyllotoxin，PPT)是小檗科桃儿七属植物桃儿七，鬼臼属植物的八角莲、六角莲、云南八角莲、西藏八角莲及山荷叶属植物南方山荷叶等植物的根及根状茎中提取到的木脂类成份，具有显著的抗肿瘤、抗病毒、抗免疫等作用。鬼臼属植物在世界分布广泛，在我国主要分布于甘肃、青海、西藏、四川、台湾等地，在民间主要用于虫蛇咬伤、跌打损伤、风湿筋骨痛和气管炎等病症，其提取物还用于驱虫杀虫剂、泻药等(刘杰，2011)。

鬼臼毒素分子式为C₂₂H₂₂O₈，包含一个五元内酯环，一个活性羟基，以及多个醚键。为白色结晶性粉末，无臭，有吸湿性。在氯仿中易溶，在甲醇、乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中儿乎不溶。鬼臼毒素为酯类化合物，是一种不稳定的化合物，在中性和偏酸性环境中较稳定，在碱性和强酸性环境中不稳定，容易降解，降解速度随温度升高而加快(于燕燕等，2011)。

鬼臼毒素的临床应用主要集中在治疗尖锐湿疣(Condyloma acuminatum)，鬼臼毒素能有效抑制疱疹病毒，抑制细胞中期的有丝分裂，用于病毒性性病(马海忠等，2013年)。0.5％鬼臼毒素为尖锐湿疣首选的治疗药物。临床实验表明鬼臼毒素及从鬼臼属植物中得到的化合物能有效破坏尖锐湿疣中人乳头状瘤病毒(Human papillomavirus，HPV)的DNA，其中采用鬼臼毒素冷冻疗法最有效。

常用的鬼臼毒素制剂有鬼臼毒素溶液、0.5％鬼臼毒素酊剂、鬼臼毒素软膏剂、鬼臼毒素涂膜剂、鬼臼毒素凝胶剂和鬼臼毒素脂质体。目前已上市销售的鬼臼毒素剂型有：溶液、酊剂、软膏剂；进入试验研究阶段的剂型有：涂膜剂、纳米凝胶剂、固体脂质纳米粒等(肖艳等，2013)。

鬼臼毒素酊剂是目前临床使用最为广泛，也是人们研究最多的一种剂型。但其存在的主要缺点是药物靶向性不高，作用时间短，且易损伤真皮，导致疼痛、糜烂、水肿等，具有明显的皮肤刺激胜，且易导致复发(Longstaff E et al.，2001)。

为了减少鬼臼毒素酊剂对皮肤的刺激性，改善其作用时间短等缺点，研制出了鬼臼毒素涂膜剂和凝胶剂。李建军等(2003)观察了0.5％鬼臼毒素涂膜剂外用治疗尖锐湿疣的疗效，与鬼臼毒素酊剂的疗效相同，相较于酊剂，其使用后迅速在病灶上形成一片不溶解于水的薄膜，使残留药物只渗透到薄膜下的病灶，而不污染周边正常皮肤，从而避免了引起的周边正常皮肤溃烂等不良反应。曹健等(2003)研制了0.5％鬼臼毒素凝胶剂，其制备工艺简单，并且将凝胶剂涂敷于人手臂和大腿内侧的皮肤上，24h无发红、皮疹、水疱，显示0.5％鬼臼毒素凝胶剂较酊剂安全性更高。