[发明专利]喜树碱磺酰脒类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开一种喜树碱类化合物及其制备方法和用途。本发明的喜树碱磺酰脒类化合物是如式1示，式中：R₁为甲基、乙基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、苯基、噻吩基、吡啶基或萘基中的任一个；R₂为氢、氟或甲氧基中的任一个。本发明的喜树碱类化合物的制备方法是：将7‑苄基哌嗪‑喜树碱三氟乙酸盐溶于二氯甲烷中，加入催化剂三乙胺并搅拌使溶液澄清，再依次加入磺酰叠氮化合物和炔，最后加入碘化亚铜催化反应，结束后，用二氯甲烷淬灭反应后除去溶剂得目标产物的粗产物。本发明的喜树碱磺酰脒类化合物可在制备治疗各种癌症的医药中应用。

技术领域

本发明涉及药用化合物的制备方法及所制备的药物的用途，确切讲本发明是一种新的喜树碱类化合物， 以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

喜树碱是Wall等于1966年首先从中国特有的珙桐科植物喜树(Camptothecaacuminata)中分离得到的 一种具有显著细胞毒活性的喹啉类生物碱(J.Nat.Prod.2004,67,129-135)，对骨癌、肝癌、膀胱癌和白血 病等多种恶性肿瘤表现出较好的抑制作用，但在临床使用时发现，喜树碱在发挥其抗肿瘤活性时会产生 骨髓抑制、呕吐和腹泻等较严重的副作用，同时因其分子结构中喹啉环上氮的特殊碱性而水溶性较差， 不能直接人体非肠道给药。为进一步改善其水溶性和降低其毒副作用，20世纪70年代初期对喜树碱的 水溶性钠盐进行了期临床试验，虽然观察到了一定的抗癌活性和大大提高了该类药物的水溶性，却因其 严重而且不可预见的毒副作用使得进一步临床试验中断。近年来，国内外研究者对喜树碱类药物进行了 系统深入的研究，其中以其为先导衍生合成的多个活性化合物如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、 9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等已被FDA批准上市或处于临床 研究阶段(Bioorg.Med.Chem.2004,12,1585-1604；Phytochem.2004,65,2735-2749)。根据目前现有的对喜树 碱的构效关系研究(SAR研究)，可以发现，在喜树碱B环C-7位进行修饰取代而产生的化合物与喜树 碱相比具有更高的抗癌活性，这可能是由于这些衍生物的取代基通常具有增加脂溶性、参与CPT与 TopoⅠ-DNA的相互作用和稳定E环羟基内酯环等多种特殊功能的结果。因此，对B环C-7位进行修 饰和改造，以期提高该类化合物物的活性，并且通过提高内酯环形式在人体血浆中的比例从而间接提高 该类化合物的活性并降低毒性，目前已经成为研发喜树碱类药物的主要研究课题之一。

为了提高喜树碱的成药性，以现有喜树碱的构效关系研究为指导，考虑将喜树碱7位进行修饰和改造， 将有可能提高其活性并增强内酯环稳定性，从而得到活性更高、毒性更低的喜树碱衍生物。

发明内容

本发明的提供一类可克服现有技术不足的喜树碱磺酰脒类化合物，同时，本发明提供这一类新型化合物 的制备方法及其在抗肿瘤药物中的用途。

本发明的喜树碱磺酰脒类化合物是如式1示喜树碱磺酰脒类化合物，

式中：R1为甲基、乙基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对氟苯基、苯基、噻吩基、吡啶基或 萘基中的任一个；R2为氢、氟或甲氧基中的任一个。

本发明的喜树碱类化合物的制备方法是：将7-哌嗪甲基-喜树碱三氟乙酸盐溶于二氯甲烷中，加入催化 剂三乙胺并搅拌使溶液澄清，再依次加入磺酰叠氮化合物和炔，所述的炔为苯乙炔、对甲氧基苯乙炔、 对氟苯乙炔中的任意一个，待以上试剂加入完毕后，最后加入碘化亚铜催化反应，在常温下搅拌反应结 束后，用二氯甲烷淬灭反应后除去溶剂得目标产物的粗产物，所述的磺酰叠氮化合物为甲基磺酰叠氮、 乙基磺酰叠氮、苯基磺酰叠氮、对甲基苯基磺酰叠氮、对硝基苯基磺酰叠氮、对氟苯基磺酰叠氮、对氯 苯基磺酰叠氮、2-噻吩基磺酰叠氮、3-吡啶基磺酰叠氮和2-萘基磺酰叠氮中的任意一个，参见式2。