[发明专利]一种沃替西汀的新制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体的，本发明涉及新型抗抑郁药物沃替西汀的新合成方法。

技术背景

沃替西汀(Vortioxetine)商品名为Brintellix，化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪，其结构式为：

是由日本武田药品公司(TakedaPharmaceutical)丹麦灵北制药公司(Lundbeck)研发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，此外，2013年12月27日，Brintellix(vortioxetine)在欧盟也获得了最终批准，在我国该药的进口注册申请氢溴酸沃赛汀片也于2014年6月递交到国家局药审中心。

该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白(SERT)抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平，用于治疗成人重性抑郁障碍。

目前文献报道的沃替西汀合成路线主要有如下几条：

路线1：WO2003029232：

路线2：WO2003029232

路线1和路线2为原研厂商灵北制药报道的专利合成路线，以2,4-二甲基苯硫酚、邻溴碘苯为起始原料合成出2-(2,4-二甲基苯基硫基)溴苯，然后再与单Boc保护的哌嗪发生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到带有保护基的沃替西汀，另一条路线采用带保护的哌嗪与邻溴碘苯反应，再与2,4-二甲基苯硫酚反应获得带有保护基的沃替西汀。两条路线只是反应顺序不同，其中哌嗪基的保护和脱保护增加了工艺步骤，也增加了工艺的总成本。

路线3：CN02819025

路线3长达5步，操作复杂，成本高；需要使用到毒性较大的硼烷，不利于车间大生产，该路线不适合用于商业化生产沃替西汀。

路线4：WO2007144005

路线5：WO201302573

路线4与路线5均采用的一锅法反应，将三个起始原料直接加入同一催化反应体系中，直接反应得到沃替西汀。

这两条改进的路线与原研公司早期申请的的方法相比，由原来的两到三步反应减为一步反应，大幅度缩短反应周期，缺点容易产生更多的副反应杂质，这些杂质与沃替西汀结构相近，纯化困难，终产品难以达到药用要求，同时也会导致收率的大幅降低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种沃替西汀的制备新工艺，该工艺路线短，不涉及到苛刻的反应条件及贵金属原料的使用，工艺成本低，能够更好的适应工业生产。

1．本发明沃替西汀的制备方法包括步骤一，将式2，4-二甲基苯硫酚（化合物A）与化合物2-溴碘苯（化合物B）在卤化亚铜、配体及碱存在下进行偶联反应得到化合物C；步骤二，化合物C与哌嗪在卤化亚铜、配体及碱存在下反应得到沃替西汀，反应路线如下：

X=Cl、Br、I

Ligand=2-乙酰环己酮、2-异丙酰环己酮、2-环己酮甲酸乙酯

2.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。优选条件为碳酸钾。

3.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所用的卤化亚铜为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜。优选条件为碘化亚铜。

4.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一与二所用的配体为2-乙酰环己酮、2-异丙酰环己酮、2-环己酮甲酸乙酯。优选条件为2-乙酰环己酮。

5.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应物2,4-二甲基苯硫酚（化合物A）：2-溴碘苯（化合物B）：卤化亚铜：手性配体：碱的摩尔比例为1:0.8～1.2:0.05～0.25:0.1～0.5:2.0～4.5。优选条件为1:0.8:0.2:0.4:2。

6.所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应温度为50～100℃。优选80℃。