[发明专利]22(R)-羟基胆固醇作为PARP1抑制剂的应用

说明书

本发明涉及22(R)‑羟基胆固醇作为1型多聚ADP核糖合成酶抑制剂的应用。22(R)‑羟基胆固醇作为胆固醇类似物并无通常肿瘤药物或其他1型多聚ADP核糖合成酶抑制剂的细胞毒作用，可以预期其安全性。可以作为治疗胆固醇相关疾病如心血管疾病、肿瘤等疾病的药物而广泛应用。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及将22(R)-羟基胆固醇作为PARP1抑制剂的应用。

背景技术

22(R)-羟基胆固醇，CAS号为17954-98-2，英文名称为22(R)-HYDROXYCHOLESTEROL，简写为22(R)-HC；分子式为C₂₇H₄₆O₂，分子量为402.65。

22(R)-羟基胆固醇属于羟化胆固醇类似物，有降低胆固醇的作用。在目前已有的研究中主要作为肝脏X受体(LXR)的激动剂，即激活LXR，例如激活基因LXRα(肝脏X受体α亚型)，因此上述药物均被广泛应用于LXR相关的研究中。

1型多聚ADP核糖合成酶，简写为PARP1，PARP1是一种广泛表达于真核细胞的核酶。当细胞内氧化应激引起DNA断裂损伤时，PARP1通过结合断裂DNA发生构象改变而活化。活化的PARP1以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)作为底物，以其酶促作用通过转移腺苷二磷酸核糖(ADP)饰目标蛋白和自身(即多聚ADP核糖化反应)，从而改变目标蛋白和自身的生物学活性。目前应用于科研中的PARP1抑制剂有数种，其中最为常见的有：3-氨基苯甲酰胺(简写为3AB)，N-(6-氧代-5，6-二氢菲啶-2-基)-2-(N，N-二甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(简写为PJ34)。而应用于临床药物试验的研究的PARP1抑制剂有BMN-673、CEP-9722、Rucaparib、KU-0059436、INO-1001等，在肿瘤治疗及主动脉夹层等疾病治疗中有明确疗效。已有的研究认为胆固醇升高与肿瘤的发病率明确相关，但目前尚无胆固醇相关药物对此方面的证据。

发明内容

本发明提供22(R)-羟基胆固醇的新用途，即作为1型多聚ADP核糖合成酶抑制剂进行应用。

本发明提供的技术方案如下：

22(R)-羟基胆固醇(简写为22(R)-HC)作为1型多聚ADP核糖合成酶抑制剂的用途，即22(R)-HC具有抑制1型多聚ADP核糖合成酶的活性的作用。

一种抑制1型多聚ADP核糖合成酶活性的方法，在该方法中，选用22(R)-羟基胆固醇作为1型多聚ADP核糖合成酶抑制剂，通过无细胞1型多聚ADP核糖合成酶酶促反应和/或利用离体细胞实验分别检测上述试剂对1型多聚ADP核糖合成酶的活性的抑制作用。

通过实验验证，当所述22(R)-羟基胆固醇的浓度为0.5μmol/L至3μmol/L时，22(R)-羟基胆固醇对1型多聚ADP核糖合成酶的活性的具有抑制作用。

本发明还提出，22(R)-羟基胆固醇可以作为治疗与1型多聚ADP核糖合成酶相关疾病的药物进行广泛应用。

本发明还提出，22(R)-羟基胆固醇可以作为治疗与1型多聚ADP核糖合成酶相关的心血管疾病药物的应用。

本发明具有的有益效果：

本发明通过实验首次证实了22(R)-HC(属于羟化胆固醇类似物)不仅可以作为LXR激动剂而且同时对PARP1有抑制作用，上述发现尚未有任何文献报道。上述LXR激动剂作为胆固醇类似物并无通常肿瘤药物或其他PARP1抑制剂的细胞毒作用，可以预期其安全性。可以作为治疗胆固醇相关疾病如肿瘤等疾病的药物而广泛应用。

附图说明

图1-图4为本发明实验检测结果图。