[发明专利]一种甲钴胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域，尤其是治疗周围神经炎药物甲钴胺的制备方法。

背景技术

甲钴胺是日本卫材株式会社研制开发的辅酶维生素B12类药物，为抗贫血新药，用于糖尿病周围神经疾病及因缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞贫血，现周围神经疾病的治疗。与其它维生素B12类药物相比，甲钴胺在神经系统内传递性好；可促进核酸、蛋白及脂肪的代谢；药理上通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成，从而修复受损伤的周围神经。临床上对糖尿病神经障碍、多发性神经炎等周围神经疾病尤其对麻木、疼痛及麻痹有明显效果，是目前临床上治疗该类疾病的有效药物，并且副作用极小。此外，有研究表明，甲钴胺是有效治疗帕金森症、阿尔兹海默综合征、肌肉萎缩和神经衰弱的潜在药物。

已有甲钴胺的合成方法均为还原和甲基化两步，实际操作为一锅完成，常见合成方法具体如下：

(1)用维生素B12为原料，以水为溶媒，通过硼氢化钠还原，并加入硝酸钴作为催化剂，避光，并通氩气除氧，以碘甲烷为甲基化试剂，即制备得甲钴胺。反应液经苯酚-二氯甲烷萃取除去水溶性盐，再用蒸馏水自有机层萃取甲钴胺，50℃减压浓缩，然后羧甲基纤维素柱层析，最后丙酮析晶，可得合格甲钴胺。

(2)以维生素B12为原料，甲醇-水为反应液，同时加入羟钴胺为催化剂，通过硼氢化钠还原，避光，通氩气除氧，碘甲烷为甲基化试剂，反应完毕后反应液经葡聚糖凝胶过滤，然后经DEAE-sephadexA25和CM-sephadexC25色谱柱分离，即得合格产品。

(3)以维生素B12为原料，水为溶剂，硼氢化钠还原，硫酸亚铁氨及氯化亚铁为催化剂，碘甲烷甲基化，反应完毕后先后通过硅胶-40,柱，硅胶柱，HP-20柱等分离即可得到合格产品。

因此，现有技术中的均需催化剂作用，且产品经色谱柱制备才能得到合格产品。这些方法操作繁琐，成本高，不利于工业化生产。

有鉴于此，有必要对现有技术中的甲钴胺的制备方法予以改进，以解决上述问题。

发明内容

本发明的目的在于公开一种操作简单，成本低廉，更易于工业化生产的甲钴胺的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明提供了一种甲钴胺的制备方法，包括：

在高纯氮气保护下，使用非质子性极性溶剂作为反应液，在强碱的作用下加入甲基化反应试剂以对维生素B12进行甲基化反应，反应完毕后于低温下加入冰水有大量固体析出，析出产物经层析柱进行层析分离后得甲钴胺。

在一些实施例中，非质子性极性溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环。

在一些实施例中，甲基化反应温度为0℃至回流温度。

在一些实施例中，甲基化反应温度为20℃-40℃。

在一些实施例中，强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、乙二胺、甲醇钠或乙醇钠。

在一些实施例中，甲基化反应试剂包括碘甲烷或硫酸二甲酯。

在一些实施例中，低温为-10℃至10℃。

在一些实施例中，层析柱包括硅胶层析柱，三氧化二铝层析柱或者聚酰胺层析柱。

在一些实施例中，三氧化二铝层析柱为酸性三氧化二铝层析柱。

在一些实施例中，层析柱展开剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或者水中的一种或者两种以上任意比例的混合物。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的甲钴胺的制备方法具有操作简单，制备成本低，易于实现工业化生产，且成品中的单杂及总杂较小。

具体实施方式

下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

在详细阐述各实施例之前，对本说明书中的各专有名词与技术术语作详细阐述。

1、柱层析(chromatography)又称“柱色谱技术”，主要原理是根据样品混合物中各组分在固定相和流动相中分配系数不同，经多次反复分配将组分分离开来。柱层析操作时，先在圆柱管中先填充不溶性基质，形成一个固定相。将样品加到柱子上，用特殊溶剂洗脱，溶剂组成流动相。在样品从柱子上洗脱下来的过程中，根据样品混合物中各组分在固定相和流动相中分配系数不同，经多次反复分配将组分分离。

2、展开剂：用来分离极性不同的两种物质的溶剂。