[发明专利]洛昔替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种用于治疗非小细胞肺癌的实验性药物洛昔替尼的制备方法。

背景技术

Rociletinib是由克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology)开发的一种口服、不可逆突变型的第三代表皮生长因子受体抑制剂。该药能够抑制关键激活突变和T790M耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。2014年5月20日，FDA已授予该实验性药物突破性疗法认定，作为一种单药疗法，用于携带T790M的二线EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。由于该药尚无标准的中文译名，故本申请人将此音译为“洛昔替尼”。

洛昔替尼(Rociletinib,I)的化学名为：N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，其结构式为：

国际专利WO2012061299、WO2013138502和WO2014182593等报道了洛昔替尼的合成方法，其核心的制备步骤包括母核A和侧链B的缩合反应。至于母核A上的Boc保护和丙烯酰化反应次序以及侧链B上的哌嗪上的N-保护和乙酰化反应顺序，均可以根据不同的反应要求作出相应的变化，对总的反应路线并无太大影响。

其中母核A和侧链B的合成步骤分别为：

母核A以2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶为原料，与N-Boc-间苯二胺发生4-位氯取代反应，生成母核中间体A，中间体A可直接与侧链B发生缩合反应生成带保护的中间体C，中间体C再经过脱保护和丙烯酰化反应得到目标化合物洛昔替尼。母核A也可以直接进行脱保护和丙烯酰化反应得到另一母核中间体A’，中间体A’与侧链B反应直接制得洛昔替尼。

侧链B是以N-乙酰哌嗪为原料，经卤代反应和硝基还原反应而制得。

分析上述合成路线，虽然能够首次成功地制备得到目标化合物洛昔替尼，但仍存在原料难以获得、步骤较多以及部分反应的收率较低等缺点。尤其是对于母核A，一方面其原料难以获得，更重要的是嘧啶环上的两个氯原子的活性相差不大，使得两次芳香胺的取代反应选择性较差，给整个制备的收率和后处理的纯化带来不利的影响。

针对现存的工艺缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的洛昔替尼(Rociletinib,I)的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用5-三氟甲基尿嘧啶(II)与4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺(III)在缩合剂及碱促进剂作用下发生缩合反应制得2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-嘧啶-4-酮(IV)，所述2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶酮(IV)与卤化剂在缚酸剂作用下发生卤代反应制得2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶(V)，所述2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-卤素-嘧啶(V)与N-(3-氨基苯基)-2-丙烯酰胺(VI)在催化剂作用下发生胺化反应制得洛昔替尼(I)。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料5-三氟甲基尿嘧啶(II)与4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯胺(III)的投料摩尔比为1:0.5-1.5，优选1:0.9-1.1。

所述缩合反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基-苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。