[发明专利]曲沙他滨的合成及其晶型

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及曲沙他滨的合成方法及其晶型等。

背景技术

曲沙他滨(4-氨基-1-[(2S,4S)-2-(羟甲基)-1,3-二氧杂环戊-4-基]嘧啶-2-酮，Troxacitabine，Troxatyl^TM)是由美国耶鲁大学研发的抗肿瘤胞苷类似物。在美国的多年I期/II期临床研究中，采用各种剂量方案，进行了曲沙他滨单独给药或与其它化疗剂混合给药，治疗了逾825例患有多种实体肿瘤或血液恶性肿瘤的病人。尤其是，曲沙他滨同时具有抑制乙肝病毒和抗肝癌细胞生长的特性。

中国专利申请第201310275643.2号公开了一种曲沙他滨的合成方法，该方法以二羟基乙酸L－薄荷醇酯为原料，与羟基乙醛发生缩合反应，然后其羟基经卤代后得到卤代物，卤代物与胞嘧啶耦合后得到耦合物，耦合物再经还原得到曲沙他滨。然而，本发明人发现，该方法需要经过缩合、卤代、耦合和还原等四步需要在不同反应体系中进行的反应，步骤长且繁琐，尤其是中间产物多，需要多次分离而更换反应容器，并且不适合放大，所以十分不适合产业化生产。

经本发明人长期研究和实验，设计出了通过两步反应即可获得曲沙他滨的合成方法，步骤简单，尤其是适合放大，非常适合用于产业化生产；更为令人意想不到的是，该方法合成(尤其是经过精纯化)的产物给本发明人以可能存在多种晶型的提示，为此，本发明人深入研究，获得了曲沙他滨的多种晶型，尤其是室温室湿下稳定的晶型，更加便于推广应用。

发明简述

本发明提供了曲沙他滨的合成方法、曲沙他滨的晶体、晶体的结晶方法以及晶体的应用等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了式III化合物的合成方法，其合成反应式如下所示：

在第二方面，本发明提供了式III化合物的晶体(晶型A)，其具有基本上如图1或7所示的X射线粉末衍射图谱

在第三方面，本发明提供了晶型A的结晶方法，其包括：将式III化合物用烘箱加热至80℃，保持该温度10分钟，自然冷却至室温。

在第四方面，本发明提供了式III化合物的一水合物的晶体(晶型C)，其具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图谱

在第五方面，本发明提供了晶型C的结晶方法，其包括：将式III化合物加入水溶解，在通风橱中敞口挥发3天，然后移入真空干燥箱中，敞口真空挥发1天。

在第六方面，本发明提供了式III化合物的晶体(晶型E)，其具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图谱

在第七方面，本发明提供了晶型E的结晶方法，其包括：将式III化合物加入甲醇和丙酮，其中甲醇：丙酮的体积比为1：9，将混悬液搅拌3天，以10000rpm离心分离3分钟，沉淀真空干燥1小时。

在第八方面，本发明提供了固体药物制剂，其包括晶型A、晶型C和/或晶型E，以及药学上可接受的辅料。

在第九方面，本发明提供了晶型A、晶型C和/或晶型E在制备抗肿瘤和/或抗病毒的药物中的应用。

发明详述

本发明第一方面的合成方法是新的曲沙他滨的合成方法。该方法包括两步化学反应和相应的纯化方法，适合产业化生产。

优选的本发明第一方面的合成方法包括：

(1)合成：混合式I化合物和二氯甲烷，在惰性气体(优选是氮气)保护下，在0±3℃，滴入三甲基碘硅烷，然后搅拌反应2.5±0.5小时，再加入六甲基二硅胺烷和N⁴-乙酰胞嘧啶，然后搅拌反应3.5±0.5小时；

纯化：将上述反应体系升温并保持在22±3℃，滴入硫代硫酸钠，然后加入硅藻土，搅拌，过滤，其中，滤饼洗涤后，在27±3℃，加入二氯甲烷，搅拌，过滤，然后去除溶剂，得到的滤饼处理的固体；滤液和滤饼洗涤的洗涤液合并，分出有机相，洗涤后干燥，过滤，对滤液去除溶剂，将得到的残留物混合丙酮和乙酸异丙酯，加热回流，搅拌，然后降温至22±3℃，过滤，干燥，得到滤液处理的固体；将上述滤饼处理的固体和滤液处理的固体合并，加入乙酸异丙酯和丙酮，加热至回流，搅拌，然后降温至22±3℃，过滤，洗涤，干燥，得到式II化合物；

(2)合成：混合步骤(1)得到的式II化合物和甲醇，搅拌，再滴入甲醇钠的甲醇溶液，在22.5±2.5℃反应1±0.5小时；