[发明专利]曲沙他滨的合成及其晶型

权利要求书

1.式III化合物的一水合物的晶体，其具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图谱

2.固体药物制剂，其包括权利要求1所述的晶体和药学上可接受的辅料。

3.权利要求1所述的晶体在制备抗肿瘤和/或抗病毒的药物中的应用。

4.权利要求3所述的应用，其中肿瘤是肝癌。

5.权利要求3所述的应用，其中病毒是乙肝病毒。

6.权利要求1所述的晶体的制备方法，其制备的合成反应式如下所示：

，所述制备方法包括：

(1)合成：混合式I化合物和二氯甲烷，在惰性气体保护下，在0±3℃，滴入三甲基碘硅烷，然后搅拌反应2.5±0.5小时，再加入六甲基二硅胺烷和N⁴-乙酰胞嘧啶，然后搅拌反应3.5±0.5小时；

纯化：将上述反应体系升温并保持在22±3℃，滴入硫代硫酸钠，然后加入硅藻土，搅拌，过滤，其中，滤饼洗涤后，在27±3℃，加入二氯甲烷，搅拌，过滤，然后去除溶剂，得到的滤饼处理的固体；滤液和滤饼洗涤的洗涤液合并，分出有机相，洗涤后干燥，过滤，对滤液去除溶剂，将得到的残留物混合丙酮和乙酸异丙酯，加热回流，搅拌，然后降温至22±3℃，过滤，干燥，得到滤液处理的固体；将上述滤饼处理的固体和滤液处理的固体合并，加入乙酸异丙酯和丙酮，加热至回流，搅拌，然后降温至22±3℃，过滤，洗涤，干燥，得到式II化合物；

(2)合成：混合步骤(1)得到的式II化合物和甲醇，搅拌，再滴入甲醇钠的甲醇溶液，在22.5±2.5℃反应1±0.5小时；

纯化：在0±3℃，将上述反应体系pH调至6.5±0.5，然后上样于硅胶层析柱，洗脱并收集含式III化合物的馏分，蒸干后加入无水乙醇，搅拌，加热回流，降温至室温下搅拌12±2小时，然后降温至2.5±2.5℃搅拌4.5±0.5小时，过滤，滤饼洗涤后抽滤，干燥，得到式III化合物；

(3)结晶，所述结晶的步骤是：将式III化合物加入水溶解，在通风橱中敞口挥发3天，然后移入真空干燥箱中，敞口真空挥发1天。

7.权利要求6所述的方法，其中，在步骤(1)的合成步骤中，是在是氮气保护下进行的。

8.权利要求6所述的方法，其中，在步骤(1)的合成步骤中，式I化合物：二氯甲烷：三甲基碘硅烷：六甲基二硅胺烷：N⁴-乙酰胞嘧啶的重量比为1：18.0：1.5：3.64：1.15；和/或，在步骤(2)的合成步骤中，式II化合物：甲醇钠的重量比为1：0.045。

9.权利要求6所述的方法，其中，在步骤(2)的纯化步骤中，硅胶层析柱，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇。

10.权利要求9所述的方法，其中，二氯甲烷：甲醇的体积比为4:1。