[发明专利]一种阿法替尼中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及一种阿法替尼中间体的制备方法。

背景技术

阿法替尼是一种表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体酪氨酸激酶(HER2)的不可逆抑制剂，是首个用于EGFR抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物，可用于晚期非小细胞肺癌及晚期乳腺癌、肠癌的治疗。

专利文献号WO200250043A1和WO03094921A2公开了一种阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(化合物VII)为原料，依次经过氟原子的取代、硝基还原、氨基的酰胺化反应和成盐得到阿法替尼二马来酸盐。

其中，N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺(IX)是制备阿法替尼的关键中间体，其通过对4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(VIII)的6位硝基经还原反应氨化制得。上述方法采用Fe-HAc体系完成还原反应，虽然具有成本低廉的优势，但反应中容易腐蚀反应釜，产生大量铁泥，目标产物等有机物质吸附较严重，且使用大量甲醇及二氯甲烷进行后处理，其产率偏低、工业污染严重、生产成本高。综上所述，急需寻找一种环保、高效的还原4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢 本高。综上所述，急需寻找一种环保、高效的还原4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉(VIII)的方法。

发明内容

本发明提供了一种阿法替尼中间体N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺(式I化合物)的制备方法，是在极性溶剂与水的混合溶剂中，将式II化合物、锌粉与酸性物质混合进行还原反应后，过滤，加碱，制得，

在本发明的一些实施方案中，所述锌粉的用量相对于式II化合物为3eq～10eq，优选4～6eq，更优选5eq。

在本发明的一些实施方案中，所述酸性物质的用量相对于式II化合物为约0eq～15eq，优选1～15eq，更优选10eq。

在本发明的一些实施方案中，所述酸性物质选自醋酸、盐酸或强酸弱碱盐。其中，所述酸性物质选自醋酸、盐酸或氯化钙，优选醋酸。

在本发明的一些实施方案中，所述极性溶剂与水的体积比为1:1-3:1。

在本发明的一些实施方案中，所述极性溶剂为C1-C4脂肪醇，选自甲醇、乙醇，优选乙醇。

在本发明的一些实施方案中，所述碱选自10％NaOH或氨水，优选氨水。

本发明具有产品收率高、低污染、生产成本低等优势。

具体实施方案

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

对比例

参照WO200250043A1的方法制备N⁴-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。

取1.0g(2.47mmol)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、 15.6mL乙醇、1.34mL冰醋酸、7.8mL水加入到反应瓶中，加热至回流，缓慢加入铁粉0.55g(9.8mmol)，保持回流搅拌4h，静止冷却至室温后将反应液减压浓缩，得到褐色粘稠固体。加入150ml二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合液，搅拌后固体部分溶解，加入1.6毫升浓氨水并充分搅拌后，用硅胶膜过滤，滤饼使用50ml二氯甲烷/甲醇(9:1)的混合液分批淋洗，合并滤液并减压蒸发，所得固体加入少量二甲醚搅拌后抽滤，得到灰白色固体。45℃鼓风干燥后称重并检测，质量：0.65g，收率：70.2％，纯度：96.8％。

实施例1