[发明专利]一种环丙烷甲酰胺衍生物G晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为JAK抑制剂的环丙烷甲酰胺衍生物的多晶型，具体地，涉及一种环丙烷甲酰胺衍生物G晶型及其制备方法。

背景技术

JAK即两面神激酶(Janus Kinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，也是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain,JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。

TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(Levy D.和Loomis C.，New England Journal of Medicine 357(2007年)1655-1658页)。

JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其他JAK杂二聚化，以转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或其他JAK对于一系列炎性病症和其他由JAK介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。

环丙烷甲酰胺衍生物，化学名N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺，如式(I)所示，

是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病。在中国发明专利CN 102105471(WO 2010/010190)中，公开了该化合物的合成方法；在中国发明专利CN 102482273(WO 2010/149769)中，公开了环丙烷甲酰胺衍生物的用途。重复上述专利的制备方法，得到化合物粉末，经检测为无定形态。如本领域技术人员所知，无定形虽然在大多数场合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不稳定，吸湿性强，容易转为稳定的晶型。因此，无定形存在加工稳定性和贮存稳定性的问题，并且在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚、流动性差、弹性变形强等一系列制剂问题，严重影响无定形环丙烷甲酰胺衍生物的药物临床使用价值。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的环丙烷甲酰胺衍生物的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的环丙烷甲酰胺衍生物的新晶型未见报道。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有环丙烷甲酰胺衍生物的不稳定性、吸湿性和容易转为稳定的晶型等问题不利于药物加工和在药物组合物中使用，环丙烷甲酰胺衍生物的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息的问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种环丙烷甲酰胺衍生物的新的晶型(以下称“环丙烷甲酰胺衍生物G晶型”)，如式(I)所示。

其XRPD图谱在2θ＝8.376、9.76、10.5、12.402、13.362、14.081、14.958、17.16、17.758、19.358、21.579、22.34、22.981、23.241、24.459、24.919、25.443、26.7、27.419、27.818、28.378、29.461、31.001、33.56、34.5、35.58处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

根据本发明的环丙烷甲酰胺衍生物G晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

本发明还提供了一种制备如的环丙烷甲酰胺衍生物G晶型的方法，包括以下步骤：将环丙烷甲酰胺衍生物溶解于第一种有机溶剂中，向所得溶液中加入第二种有机溶剂，在室温下静置，然后过滤、真空干燥从而得到类白色粉末的环丙烷甲酰胺衍生物G晶型。

在一些优选的实施例中，所述第一种有机溶剂为二甲亚砜。

在一些实施例中，所述第二种有机溶剂为醇类、醚类、酯类、酮类、脂肪烃类或芳香烃类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。