[发明专利]一种N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法。

背景技术

N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的分子结构式为：

N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺是一个非常重要的医药中间体，应用在抗血栓新药利伐沙班(Rivaroxaba)及消化道促动力剂枸橼酸莫沙必利等药物的生产过程中。

目前，N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法有多篇报道。合成方法也有如下几种：一是YashihitoHayashi等人采用邻苯二甲酰亚胺钾和环氧氯丙烷反应路线，在120℃下反应5小时得到80％收率的产物，环氧氯丙烷既作反应物也作为溶剂。同样的原理，RolfSkupin等人将温度提高到140-150℃后，收率为67％。(J.Am.Chem.Soc,1995.117.11220-11229和JournalofFluorineChemistry.92,1998,157-165)；二是D.H.Ball等人使用邻苯二甲酰亚胺钾盐和环氧溴丙烷在DMF中35℃-40℃搅拌反应5小时以79％的收率得到产物(J.Org.Chem.1963.28(6).1589-1593)。同样的原理，专利US6875884中将反应温度提高到120度，反应时间为3小时后以51％的收率得到产品；三是Ji-WangChern等人提出的以环氧丙醇和邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu光延反应。具体操作是在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯存在下，于四氢呋喃中室温搅拌18小时，收率为72％(Tetrahedronletters.39.1998.8483-8486)；四是专利US6875875B2提出的以邻苯二甲酰亚胺与手性环氧氯丙烷为底物的路线，在相转移催化剂存在的条件下先得到N-(3-氯-2-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺，再在叔丁醇钾作用下关环生成手性目标产物。前面三种为一步法合成，第四种为二步法合成。

在现有文献提及的一步法中，反应原料提及的环氧溴丙烷、环氧丙醇及大量过量的环氧氯丙烷，均成本昂贵。此外，需要使用昂贵的相转移催化剂或Mitsunobu催化剂，反应条件要求高，转化率低。

US6875875B2提及的二步法,反应机理实际上是开环加成反应和Williamson醚化的原理。反应速度慢，收率低，氧化反应的条件分子内醚化反应要求苛刻，且中间产物需要分离后再进行醚化反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，本发明工艺具有原材料成本低、转化率高、生产效率高、污染小，且每一步反应条件温和、反应过程简单易控等优点。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的，一种N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，采用邻苯二甲酰亚胺钠盐、氯丙烯及芳基过氧酸在一个反应器内经缩合、氧化两步合成制得N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺。

化学反应方程式如下：

缩合反应采用邻苯二甲酰亚胺钠盐与氯丙烯在溶剂中进行反应，由于氯丙烯分子中的氯原子非常活泼，故而反应虽然是固-液两相反应，却无需相转移催化剂即可获得非常高的转化率。第一步反应的产物为3-(邻苯二甲酰亚胺基)丙烯。

反应历程：

反应机理为SN1亲核取代过程。邻苯二甲酰亚胺钠盐形成邻苯二甲酰亚胺负离子作为亲核基团，氯丙烯中的氯原子因为碳-碳双键的存在而极易离去，3号位的碳正离子稳定性好。反应速度取决于丙烯碳正离子的稳定性强弱及邻苯二甲酰亚胺负离子的亲核能力大小。一方面，邻苯二甲酰亚胺钠盐为强碱，只要其在溶剂中有一定的溶解度，其负离子的亲核性就非常强，经试验比对得知邻苯二甲酰亚胺钠盐在中等极性溶剂中较之在强极性溶剂中有更大的溶解度；另一方面，由于氯丙烯中有碳-碳双键存在，其3号位的碳正离子在极性溶剂中的稳定性要大于非极性溶剂；同时，由于邻苯二甲酰亚胺钠盐是强碱性试剂，当其与质子化溶剂混合时，会产生电离出H离子的化学平衡、从而影响反应的收率。综合考虑到以上因素，本发明选择非质子中等极性的乙腈、二氯甲烷及三氯甲烷为反应溶剂。考虑到邻苯二甲酰亚胺钠盐的溶解度及溶剂的价格，溶剂的使用量为邻苯二甲酰亚胺钠盐质量的5-10倍。