[发明专利]一种透明质酸-阳离子药物离子对微粒

说明书

本发明提供一种透明质酸‑阳离子药物离子对微粒及其制备方法和应用，以带正电的阳离子药物为疏水内核，带负电的透明质酸为亲水外壳，具有主动靶向和被动靶向双靶向性。

技术领域

本发明涉及一种新型的透明质酸-阳离子药物离子对微粒及其制备方法和应用，具体涉及以带负电荷的透明质酸与带正电荷的药物形成壳核结构的微粒，属于医药和纳米材料技术领域。

背景技术

透明质酸是一种酸性多聚粘多糖，由N-乙酰葡萄糖胺和葡萄糖醛酸反复交联而成(如下式1)，广泛分布于软结缔组织细胞外基质中。透明质酸具有许多天然粘多糖共有的性质：呈白色、无臭无味、为无定形固体、溶于水、有强烈的吸湿性。

式1：透明质酸的结构

目前，透明质酸主要被用于化妆品和医学领域。透明质酸是人体皮肤的组成成分，人体中含有的透明质酸大部分分布在表皮与真皮中，透明质酸的含量与皮肤中的含水量直接相关。由于透明质酸具有强大的保湿性，含有透明质酸的护肤品涂在皮肤表面时，可以形成一层水化膜，能够润湿角质层，保持皮肤水分。如美国Revlon公司的“MOON DROPS”保湿剂、日本资生堂公司的“BH-24”精华素等都添加有透明质酸，深受消费者的喜爱。此外，由于透明质酸具有高度粘弹性和生物相容性，其在医学上也有广泛应用。如透明质酸是眼科手术中的理想原料，可以用于眼球晶体移植术、眼角膜修复术、视网膜剥离手术等，还可以用作隐形眼镜的保湿剂。透明质酸还可以治疗骨关节疾病，对于减轻关节疼痛、调节关节功能具有良好的效果。

相比于化妆品和医学领域，透明质酸在药学方面的应用并不十分广泛和成熟。然而，透明质酸所具有的生物可降解性、生物相容性和安全性，完全可以使其在药学领域得到广泛应用。透明质酸还是肿瘤细胞表面CD44蛋白的配体，与肿瘤的生长、浸润及转移密切相关。研究表明，透明质酸有抗肿瘤、促进血管生成、免疫调节和创伤修复等作用，这也赋予了透明质酸在药学领域的应用前景。

目前，透明质酸在药学方面的应用主要是以下几个方面：

一是对透明质酸进行结构改造，制备出多种透明质酸衍生物，在保留其生物可降解性和相容性的同时，提高其稳定性，用作药物的载体材料。透明质酸结构中含有丰富的羧基、羟基等基团，可以作为化学修饰的位点，通过酰胺化、酯化、开环、接枝、交联等各种化学改性方法，制备出多种功能化的透明质酸衍生物。专利文献201210568694.X提供了一类透明质酸轭合物，该类轭合物由透明质酸的羧基和碱性药物的氨基通过酰胺化反应而成，以提高药物的治疗能力。

二是将透明质酸制备成凝胶、磷脂复合物等，以达到缓释、提高生物利用度等目的。专利文献200510044067.6提供了一种透明质酸磷脂复合物及其制备方法，该复合物延长了透明质酸的作用时间，并提高了透明质酸的生物利用度。

三是透明质酸可以用于制备纳米粒或脂质体。目前，透明质酸在纳米粒和脂质体方面的应用，主要是通过化学修饰将透明质酸耦合到纳米粒或脂质体表面，以达到靶向性、增加生物相容性的目的。专利文献201210240543.1提供了一种透明质酸纳米药物载体材料及其制备方法，该发明将透明质酸偶联到接有己二酸酰肼的氧化石墨烯表面，具有良好的靶向性和生物相容性，有潜力用作药物传输载体。另一种方法是将透明质酸侧链用疏水基团加以修饰，使其自发形成以侧链为疏水内核、透明质酸为亲水外壳的纳米粒。专利文献200810200452.9提供了一种透明质酸修饰聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒及其制备方法和应用，该发明将聚氰基丙烯酸烷基酯修饰透明质酸侧链，使其自发形成纳米粒。然而，不管是对透明质酸进行结构改造，还是用透明质酸修饰纳米粒，其本质都是对透明质酸进行化学修饰。经过化学修饰后的透明质酸是一种新材料，是否还具有良好的生物相容性、可降解性和安全性，以及未知治疗风险均不得而知。

现有微粒的制备方法均是根据相似相溶原理，通过使用两种互不相溶的溶剂，利用超声、均质等手段制备微粒，如薄膜分散法、溶剂蒸发法等。微粒的制备过程中不可避免地使用二氯甲烷等毒性较大的有机溶剂。