[发明专利]一种促进Aβ聚集的化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种促进Aβ聚集的化合物及其制备方法与应用。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一类神经退行性疾病，其早期症状通常表现为短时记忆的缺失，进而发展为记忆混乱、失语、易怒、认知功能障碍等，是目前最常见的痴呆类型。.我国有超过600万的老年痴呆的病人，约占世界患病总人数的四分之一。据预测，随着人口老龄化的加剧，到本世纪中叶全球将会有超过1亿的老年痴呆症患者。

由淀粉样小肽(Amyloid-beta,Aβ)在神经细胞外的堆积形成的老年斑(senile plaque,SP)是阿尔兹海默症的两大重要病理特征之一。Aβ由其前体蛋白APP经β-和γ-分泌酶剪切形成，并分泌到细胞外，积累到一定程度后聚合形成寡聚体、原纤维和其他形式中间体，最终形成成熟的纤维状Aβ。早期观点认为纤维状Aβ具有神经毒性，是引起神经细胞死亡并最终导致AD发生的主要原因(1.Lorenzo and Yankner,1996A.Lorenzo,B.A.Yankner Amyloid fibril toxicity in Alzheimer′s disease and diabetes Ann.NY Acad.Sci.,77(1996),pp.89–95；2.Liu,Y.(1999),“Understanding the biological activity of amyloid proteins in vitro:from inhibited cellular MTT reduction to altered cellular cholesterol homeostatis”,Progress in Neuro‐psychopharmacology&Biological Psychiatry,Vol.23,pp.377‐95.)，所以在很长一段时间内抑制Aβ聚集是药物筛选的重要靶点之一，但是相关研究的进展甚微，筛选到的药物进入临床试验后效果不佳。

发明内容

本发明的目的是提供一种促进Aβ聚集的化合物及其制备方法与应用。

本发明提供的促进Aβ聚集的小分子化合物，其结构式如式I所示化合物，

该化合物的命名为：2-(2,3-dihydroxyphenyl)-5,7-dimethoxychroman-4-one；中文名：5,7-双甲氧基，2′,3′双羟基二氢黄酮。

另外，上述式I所示化合物药学上可接受的盐也属于本发明的保护范围。

本发明还提供了一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：

在酸作为催化剂的条件下，将式II所示化合物在乙醇水溶液中进行脱保护反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；

上述方法中，所述酸为盐酸；

所述乙醇水溶液的质量百分浓度为60-65％，具体为62％；

所述脱保护反应步骤中，时间为1h-3h，具体为2h。

另外，上述本发明提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备下述产品中的应用，也属于本发明的保护范围：

1)预防和/或治疗老年痴呆症的产品；

2)促进Aβ由单体向多聚体聚集的产品；

3)抑制Aβ由单体向寡聚体聚集的产品。

其中，所述Aβ为淀粉样小肽；

所述多聚体的分子量为62kDa至250kDa；

所述寡聚体的分子量为8kDa至56kDa。

所述式I所示化合物溶于D-PBS中；

所述式I所示化合物在D-PBS中的浓度具体不小于5μM，更具体为5μM-50μM。

所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

以式I所示化合物及其药学上可接受的盐为活性成分制备的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明提供的式I所示化合物能够通过加速Aβ由单体向毒性较低的多聚体聚集，从而减少毒性高的寡聚体浓度，以达到治疗的目的。

附图说明