[发明专利]一种制备S-5-氯-1-氨基茚满的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以5-氯-1-氨基茚满为起始原料制备S-5-氯-1-氨基茚满的方法。

背景技术

S-5-氯-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的5-氯-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-5-氯-1-氨基茚满则鲜有报道。如何获得一种高效、方便制备S-5-氯-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-5-氯-1-氨基茚满的方法。本发明是一种以5-氯-1-氨基茚满为起始原料制备S-5-氯-1-氨基茚满，具体操作如下：在醇溶液中，以D-扁桃酸为拆分剂，拆分5-氯-1-氨基茚满，利用对映体盐溶解度不同，结晶、抽滤得S-5-氯-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐重结晶后碱化处理得S-5-氯-1-氨基茚满；将拆分与重结晶母液蒸除醇后与碱化残余水层合并，酸化后可回收拆分剂D-扁桃酸。

根据所述，拆分制备S-5-氯-1-氨基茚满所用原料为5-氯-1-氨基茚满，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0；拆分制备S-5-氯-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。

本发明所述的工艺具备如下优点：（1）手性拆分剂拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用。（2）工艺条件温和，适宜于工业化生产。（3）所得产品S-5-氯-1-氨基茚满纯度大于99%，ee值大于99%。（4）使用的有机溶液均可回收利用，无特殊、有毒试剂使用。本发明为光学纯S-5-氯-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。

具体实施方法：

实施例1

（1）5-氯-1-氨基茚满拆分

在1000ml圆底烧瓶内，加入22.8G（0.15mol）D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55℃下滴加16.7G（0.1mol）5-氯-1-氨基茚满，回流反应1.5h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品14.2g。用120ml甲醇重结晶，得13.1g精制S-5-氯-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为43.5%。

（2）制备S-5-氯-1-氨基茚满

将上步所得S-5-氯-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐13.1g溶解于200ml水中，滴加40%氢氧化钠溶液调节PH值至12，用二氯甲烷（100ml,50ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-氯-1-氨基茚满6.8g，收率为40.7%，ee值为99.2%。

（3）拆分剂D-扁桃酸回收

拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用二氯甲烷（150ml,100ml,50ml）萃取3次，二氯甲烷合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸20.8，收率为91.2%。

实施例2

（1）5-氯-1-氨基茚满拆分

在1000ml圆底烧瓶内，加入18.2G（0.12mol）D-扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50℃下滴加16.7G（0.1mol）5-氯-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出白色沉淀，抽滤得白色且产品14.7g。用140ml甲醇重结晶，得13.5g精制S-5-氯-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，收率为44.9%。

（2）制备S-5-氯-1-氨基茚满

将上步所得S-5-氯-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐13.5g溶解于200ml水中，滴加氨水溶液调节PH值至13，用乙酸乙酯（100ml,50ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-5-氯-1-氨基茚满6.9g，收率为41.3%，ee值为99.5%。

（3）拆分剂D-扁桃酸回收

拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3，用乙酸乙酯（150ml,100ml,50ml）萃取3次，乙酸乙酯合并，用水（50ml），饱和盐水（50ml）各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃酸16.8，收率为92.3%。