[发明专利]一种拉科酰胺中间体的甲基化方法有效
| 申请号： | 201510431541.4 | 申请日： | 2015-07-21 |
| 公开（公告）号： | CN106699605B | 公开（公告）日： | 2019-08-20 |
| 发明（设计）人： | 陆世红;魏宪民;赵亮 | 申请（专利权）人： | 上海医药集团股份有限公司 |
| 主分类号： | C07C271/22 | 分类号： | C07C271/22;C07C269/06 |
| 代理公司： | 北京金信知识产权代理有限公司 11225 | 代理人： | 刘锋;郑丹 |
| 地址： | 201203 *** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 拉科酰胺 中间体 甲基化 方法 | ||
1.一种拉科酰胺中间体的甲基化方法，反应式如下：
中间体I在碱存在下与烷基化试剂发生反应，分别得到相应产物II；
其中，Rx为Boc；所述烷基化试剂选自甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯；
所述反应温度为0～5℃。
2.根据权利要求1所述的甲基化方法，其特征在于：所述烷基化试剂为对甲苯磺酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的甲基化方法，其特征在于：所述碱选自有机碱和无机碱中的一种或多种，无机碱包括NaOH、KOH、LiOH、NaCO3的水溶液。
4.根据权利要求1所述的甲基化方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钾的水溶液。
5.根据权利要求1所述的甲基化方法，其特征在于：所述烷基化试剂与中间体I的摩尔比为1～3.5。
6.根据权利要求1所述的甲基化方法，其特征在于：所述烷基化试剂与中间体I的摩尔比为2～2.5。
7.根据权利要求1所述的甲基化方法，其特征在于：所述碱与中间体I的摩尔比为1.5～4.5。
8.根据权利要求1所述的甲基化方法，其特征在于：所述碱与中间体I的摩尔比为2～3。
9.根据权利要求1所述的甲基化方法，其特征在于：所述反应在溶剂存在下进行，即先将中间体I溶解于溶剂中，再与烷基化试剂和碱发生反应，所述溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯、四氢呋喃中的一种或多种的混合物。
10.根据权利要求9所述的甲基化方法，其特征在于：所述溶剂为甲苯。
11.根据权利要求1所述的甲基化方法，其特征在于：所述反应在相转移催化剂下进行，所述相转移催化剂选自环状冠醚类和季铵盐类；环状冠醚类包括：18冠6、15冠5，季铵盐类包括：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。
12.根据权利要求11所述的甲基化方法，其特征在于：所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
13.一种拉科酰胺中间体I的甲基化方法，反应式如下：
将中间体I溶解于有机溶剂中，在有机金属化合物或含有有机金属化合物的溶剂的存在下，再与烷基化试剂发生反应，得到产物II；
其中，Rx是N的保护基团；
所述有机溶剂选自乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯、四氢呋喃中的一种或多种的混合物；所述有机金属化合物为有机锂化合物；所述有机锂化合物为烷基锂化合物；所述烷基化试剂选自甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯。
14.根据权利要求13所述的甲基化方法，其特征在于：Rx为Boc，所述有机溶剂为四氢呋喃；所述有机金属化合物为叔丁基锂或正丁基锂；所述含有有机金属化合物的溶剂为含有正丁基锂或叔丁基锂的溶剂；所述烷基化试剂为对甲苯磺酸甲酯。
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