[发明专利]含有三氟异丙基取代的紫杉醇衍生物及其应用

说明书

本发明涉及含有三氟异丙基取代的新的紫杉醇衍生物，该紫杉醇衍生物具有式Ⅰ所示的化合物及其异构体、对应体或药学上可接受可药用的盐式中其中R代表氢原子，或C1‑C4直链或支链烷基，或C2‑C4直链或支链酰基。本发明还提供了该类紫杉醇衍生物的制备方法及其用于制备抗肿瘤药物的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及含有三氟异丙基取代的新的紫杉醇衍生物及其应用。

背景技术

自1993年美国FDA批准紫杉醇用于治疗卵巢癌以来，至今紫杉醇及其衍生物广泛用于乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌、前列腺癌。在目前的抗癌药物中，紫杉醇类药物是治疗作用最广，毒性最低，疗效最高的一类抗癌药物。

目前，在世界范围内批准使用的紫杉醇类药物有3个，它们是紫杉醇、多烯紫杉醇和卡巴他赛。

紫杉醇是天然产物，水溶性差，需要使用吐温80或同类物聚氧乙烯蓖麻油作为助溶剂，而助溶剂可产生严重的副作用，如头疼，血管扩张，血压下降、胸闷、支气管痉挛，关节疼痛等过敏反应症状。

为了减少和避免使用有毒性的溶剂如聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，从而明显提高治疗水平。研究水溶性好，疗效高的新结构紫杉醇衍生物是国内外重点研究方向。

多烯紫杉醇是将紫杉醇C13位侧链上N上的苯甲酰基换成叔丁氧羰基，C10位乙酰氧基变成羟基的人工修饰产物，它比紫杉醇有更高的抗癌活性和生物有效性，临床上尤其在对乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的治疗显示更为优越的疗效。但是多烯紫杉醇在临床应用中存在一些问题，多烯紫杉醇的水溶性比紫杉醇提高5倍，但仍然需要使用聚氧乙烯蓖麻油类物质作为助溶剂，病人仍需使用抗过敏措施，并仍有可能发生过敏反应，没有从根本上解决过敏的问题。

此外，也有CN200510027537.8(公开号为CN1709882A)将多烯紫杉醇中的叔丁基酯变为含有氟原子取代的叔丁基酯的报道，如下式中的化合物A单氟代叔丁氧羰基-多烯紫杉醇、化合物B三氟代叔丁氧羰基-多烯紫杉醇，可以提高其水溶性。但是，抗肿瘤活性降低，失去了使用价值。

另外，也有文献报道，含有其它支链烷基取代的，如：异丙基酯的紫杉醇衍生物(如下式中所示的化合物C，异丙氧羰基-多烯紫杉醇)被报道过(J.Med.Chem.2005，48，2655-2666)。但是，遗憾的是，其水溶性和活性没有比多烯紫杉醇有提高。

因此，需要进一步对紫杉醇进行研究，以便提供一种既能够提高水溶性，又可以提高抗肿瘤活性的新一代紫杉醇衍生物。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的紫杉醇衍生物。

本发明的第一目的是提供了具有以下式Ⅰ所示的化合物及其异构体、对应体或药学上可接受的盐：

其中：

R代表氢原子，或C₁-C₄直链或支链烷基，或C₂-C₄直链或支链酰基。

优选地，所述R为氢原子、甲基、乙酰基或苯基。

所述异构体为R或S构型；

进一步优选的，所述化合物及其异构体包括以下结构：

本发明的第二目的是上述的化合物及其异构体、对应体的制备方法，该方法包括以下步骤：

在碱性条件下，式Ⅱ化合物与具有R-或S-构型的氯甲酸三氟异丙酯(式Ⅲ化合物)，进行反应：

上述方法中：