[发明专利]水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用

说明书

本发明涉及一种水飞蓟宾或其盐的新用途，特别涉及水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK‑TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用；水飞蓟宾能够显著降低耐药细胞的侵袭性：使ALK‑TKI耐药株H2228‑CR发生侵袭的细胞数平均值从238至86个；此外，水飞蓟宾联合克唑替尼可显著减弱移植瘤的生长；表明水飞蓟宾可显著增强克唑替尼的疗效。

技术领域

本发明属于医药用途领域，特别涉及水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。

背景技术

肺癌是目前人类因癌症死亡的主要原因，近年来其发病率和死亡率不断上升。非小细胞肺癌(Non SmaLL CeLL Lung Cancer，NSCLC)占到了所有肺癌病例的80％-85％。目前NSCLC的个体化治疗备受关注。研究表明，棘皮动物微管相关蛋白4/间变淋巴瘤激酶(echinoderm microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase，EML4/ALK)在NSCLC的发生发展过程中起着非常重要的作用,EML4/ALK融合基因阳性的患者占所有NSCLC患者的3％-7％。对于EML4/ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，2013年上市的肺癌分子靶向药物间变淋巴瘤激酶/酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase/tyrosine kinase inhibitor,ALK-TKI)即克唑替尼，展现出了显著的治疗效果，一线治疗与化疗相比PFS从7个月提高到10个月，它可以显著延长该类患者的生存期，使部分晚期NSCLC患者的治疗获得了新的希望。AKK-TKI为代表的靶向药物对NSCLC患者的客观有效率达60％，无进展生存达8-10月，总生存显著延长。尽管EML4/ALK融合基因阳性的患者获益显著，但是这些患者往往在1-2年内出现对AKK-TKI的耐药，使得AKK-TKI的疗效降低。目前临床上尚未出现有效的，能够增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物。因此，发现有效的增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物具有非常重要的科学意义和临床价值。

水飞蓟宾(siLybin)是从植物水飞蓟(SiLybumMarianimL.S.L)果实中提取的有效成分，临床上主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬变、脂肪肝、酒精引起的肝损伤、代谢中毒性肝损伤、胆结石和脾脏病等。今年来公开了一些水飞蓟宾的新用途，例如CN101961329公开了水飞蓟宾在制备抗雄性激素药物中的用途。CN1666739公开了水飞蓟宾或其盐在制备治疗冠心病或用于增强治疗冠心病药物疗效中的应用。CN102727484公开了水飞蓟宾在制备预防或治疗老年痴呆药物中的用途；等。然而，目前尚未发现有文献报道水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。

发明内容

本发明提供一种水飞蓟宾或其盐的新用途，即水飞蓟宾或其盐在制备增强ALK-TKI疗效、延缓其耐药的药物中的应用。

现有技术中公开了水飞蓟宾或其盐可制备治疗肝炎、肺炎、肺部肿瘤的药物中的应用。但是从未有文献记载，水飞蓟宾或其盐可用于增强其ALK-TKI疗效、延缓ALK-TKI耐药的报道。本发明经过实验得出水飞蓟宾或其盐能够显著增强ALK-TKI的疗效，并且能够延缓ALK-TKI的耐药；水飞蓟宾还能够显著降低耐药细胞的侵袭性：使耐药株H2228-CR发生侵袭的细胞数平均值从238至86个；此外，水飞蓟宾联合克唑替尼可显著减弱移植瘤的生长；表明水飞蓟宾可显著增强克唑替尼的疗效。

本发明所述的ALK-TKI优选克唑替尼或色瑞替尼，进一步优选ALK-TKI为克唑替尼。

克唑替尼对非小细胞肺癌的治疗有效率可达到60％，但是在服用克唑替尼1-2年后，也会出现耐药性使得克唑替尼的疗效降低。但是目前还未发现有任何药物可克服克唑替尼的耐药性，本发明经过大量的实验得出，水飞蓟宾或其盐可有效地逆转克唑替尼的耐药性，从而使得克唑替尼的疗效增强。