[发明专利]制备喹诺酮类化合物的工艺

说明书

技术领域

本发明涉及抗感染化合物的合成领域。特别地，本发明涉及用作抗感染试剂的喹诺酮(quinolone)类化合物的合成。本发明包括一种制备喹诺酮化合物的工艺，其中，产生的喹诺酮二聚物杂质低于约0.40％。

背景技术

从本世纪20年代发现青霉素以及40年代发现链霉素以来，已经发现或者专门研制了多种用作抗菌剂的新药。人们曾经相信，使用这类治疗试剂能够完全控制或者根除传染性疾病。已经形成了革兰氏阳性菌的耐药菌株，例如，抗甲氧西林的葡萄球菌、抗青霉素的链球菌以及抗万古霉素的肠球菌，这可能会给感染了此类抗药性细菌的患者带来严重或者致命的结果。已经形成了对大环内脂类抗菌素(例如，基于14-16员环的内酯环的抗菌素)具有抗性的细菌。同样地，已鉴定出革兰氏阴性菌的抗药性菌株，例如流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis),参见F.D.Lowry,Antimicrobial Resistance:The Example of Staphylococcus aureus,J.Clin.Invest.,2003,7/7(9),1265-1273；and Gold,H.S.和Moellering,R.C.,Jr.,Antimicrobial-Drug Resistance,N.Engl.J.Med,1996,335,1445-53。

尽管存在抗生素耐药性不断增强这一问题，但自从美国于2000年批准了含恶唑烷酮(oxazolidinone)环的抗生素N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl acetamide,也被称为利奈唑胺(linezolid)并以商标名(见化合物A)进行销售以来，还没有开发出新的用于临床应用的主要类别的抗生素，参见R.C.Moellering,Jr.,Linezolid:The First Oxazolidinone Antimicrobial,Annals of Internal Medicine,2003,735(2),135-142。

利奈唑胺被批准用于具有抗革兰氏阳性有机体的活性的抗菌剂。遗憾的是，已经有报道发现了抗利奈唑胺的有机体菌属，参见Tsiodras et al.,Lancet,2001,358,207；Gonzales et al.,Lancet,2001,357,1179；Zurenko et al.,Proceedings Of The 39th Annual lnterscience Conference On Antibacterial Agents和Chemotherapy(ICAAC)；San Francisco,CA,USA,(September 26-29,1999)。

尽管有上述描述，但现在仍需要开发新型抗感染剂以及其制备方法。

附图说明

图1示出了乙酸乙酯(EtOAc)为溶剂时，二聚物杂质4的数量的预测分析器。该图是基于实验的初步设计。每幅图的中线示出了预测值，以及中线两侧的两条线表示了大约±95％的置信度。水平虚线预示在0.235094％下的二聚物4的水平。垂直虚线预示17℃时在1.05等量N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、硫酸的摩尔百分率为3.5、溶剂中水含量为0.05％以及NCS的添加速率为每分钟0.1体积时的变量。上述语句中指明的95％的置信限的值为±0.040991。

图2示出了H₂SO₄和时间对二聚物杂质4的水平的影响。

图3示出了对于DoE稳健度(即第二实验设计)的二聚物杂质4的数量在预测分析器中的最坏情形。每幅图的中线示出了预测值，并且中线两侧的两条线表示了大约±95％的置信度。水平的虚线表示0.1045％下的二聚物4的水平。垂直的虚线表示了在21℃时，1.04等量N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、硫酸的摩尔百分率为0.8以及30分钟的NCS的添加速率时的变量。上述语句中指明的95％的置信度的值为±0.009339。

图4示出了初步实验设计的实验表格。

图5a示出了图4中初步实验设计的预测图的实际情况。

图5b示出了图4中初步实验设计的拟合总结(summary of fit)。

图5c示出了图4中初步实验设计的方差分析。

图5d示出了图4中初步实验设计的参数估计。