[发明专利]一种高纯度VonoprazanFumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种高纯度Vonoprazan Fumarate及其制备方法，高纯度Vonoprazan Fumarate中间体及其制备方法，以及Vonoprazan Fumarate及其中间体中含有的杂质，以及杂质的制备方法。

背景技术

Vonoprazan Fumarate(TAK-438，又名富马酸沃诺拉赞，式I)，化学名5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是一种新型钾离子竞争性酸抑制剂(P-CAB)，能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K⁺对H⁺-K⁺-ATP酶的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。

现有技术(如CN102421753A)报道的合成方法均以5-(2-氟苯基)-1-[(吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲醛(式II)作为关键中间体，经过还原-胺化、成盐反应得到TAK-438。

然而，本发明人研究发现，根据现有技术方法制备的Vonoprazan Fumarate化合物纯度很难达到99％以上，其中含有极其顽固的杂质，影响目标产品的质量。通过小量制备和结构确证，证实该杂质的结构如式IV所示。式IV杂质与目标产品的结构类似，分离纯化的难度非常大，尤其要在纯化过程中同时兼顾纯度和收率，就更加困难了。发明人尝试了多种本领域常用的纯化方法，包括各种条件下的色谱分离、重结晶等，都无法得到式IV杂质含量低于0.1％的Vonoprazan Fumarate化合物。

本发明人进一步研究发现，Vonoprazan Fumarate中杂质的生成与式II中间体的合成相关。在制备式II中间体的过程中，同样产生了比较顽固的中间体杂质，通过小量制备和结构确证，证实该中间体杂质的结构如式III所示，HPLC含量维持在约0.6％以上，并且该中间体杂质也连续参与后续反应，导致上述Vonoprazan Fumarate杂质的生成。

因此，本发明人急切希望在药物中间体制备阶段，通过特定的纯化手段，制备出高纯度的式II中间体，以消除式III杂质对后续反应和最终产品质量的影响，从而得到高纯度的Vonoprazan Fumarate化合物。目前现有技术中还没有任何对上述中间体及最终产品的纯度和杂质问题进行分析和解决的相关报道。

发明内容

本发明的目的是解决上述技术问题，研究确证了Vonoprazan Fumarate及式II中间体的杂质结构，提供高纯度的Vonoprazan Fumarate及中间体化合物、以及它们的制备方法，还提供了上述关键杂质及其分析、制备方法，为Vonoprazan Fumarate原料药及制剂的生产和质量研究提供了保障。

本发明的一个方面是提供一种高纯度的Vonoprazan Fumarate化合物，结构如式I所示，其HPLC纯度大于99.6％，其中式IV所示杂质化合物的含量低于0.1％。

本发明的第二方面是提供一种制备上述高纯度Vonoprazan Fumarate化合物的方法。

本发明的第三方面是提供一种高纯度的Vonoprazan Fumarate中间体，结构如式II所示，其HPLC纯度大于97.5％，并且其中式III所示杂质化合物的含量低于0.25％。

本发明的第四方面是提供一种制备高纯度的Vonoprazan Fumarate中间体的方法。

本发明的第五方面是提供一种Vonoprazan Fumarate的杂质化合物，其结构如式IV所示。

本发明的第六方面是提供一种制备上述Vonoprazan Fumarate的杂质化合物的方法。

为此，本发明提供以下技术方案：

根据本发明的第一方面，提供一种高纯度Vonoprazan Fumarate化合物，其结构如式I所示，

其特征在于，所述Vonoprazan Fumarate化合物的纯度大于99.6％，并且其中式IV所示杂质化合物的含量低于0.1％；

所述高纯度Vonoprazan Fumarate化合物，其中所述纯度和含量用HPLC测定。

所述HPLC测定方法为：

色谱柱：YMC Basic柱，150mm×4.6mm，3μm；