[发明专利]一种氟氧头孢钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于氟氧头孢钠新制备方法，具体涉及一种氟氧头孢钠的制备方法。

背景技术

氟氧头孢钠，又名(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羟乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，由日本盐野义制药株式会社开发，为白色至浅黄白色粉末或冻干物。其抗菌谱广，主要包括葡萄球菌、链球菌(肠球菌除外)、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等。由于氟氧头孢钠对β-内酰胺酶高度稳定，几乎不产生耐药性，而且肾毒性很低，因此氟氧头孢钠的合成具有重要的临床和工业价值。

目前氟氧头孢钠已报道的合成方法主要有以下几种：

1、文献(The Journal of Antibiotics.4,p466-476(1985))报道了以7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢钠合成路线，

通过7-苯甲酰胺基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯连接四氮唑侧链，4-甲基苄氧羰基保护四氮唑侧链羟基，再脱去苯甲酰基并于硫醚侧链对接，最后用SnCl₄脱保护得到氟氧头孢酸，和碳酸氢钠成盐得到氟氧头孢钠。尽管如此，该合成路线具有步骤多，反应条件苛刻，收率低，SnCl₄脱保护复杂，副产物多等缺点。

2、文献(河北化工.29(5),p27-28(2006))和专利US4532233报道了以发酵产物7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯为起始原料的氟氧头孢钠合成路线，通过7α-甲氧基-7β-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酸二苯甲醇酯硫醚化，连接含羟基的四氮唑侧链，最后用三氟乙酸、TiCl₄或AlCl₃脱去二苯甲基得到氟氧头孢酸，和碳酸氢钠成盐得到氟氧头孢钠粗品，再通过树脂脱盐、冻干得到氟氧头孢钠。虽然该反应路线短，但是反应起始原料难得，反应总收率低，脱保护和反应纯化步骤复杂。

3、专利WO2007105253报道了以发酵产物7-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酯类化合物为起始原料的氟氧头孢钠合成路线，通过7-氨基-3-氯甲基-氧头孢烯酯类化合物7位侧链硫醚化，连接含羟基的四氮唑侧链，接着甲氧基化，最后脱保护得到氟氧头孢酸和氟氧头孢钠。尽管该方法具有较高的立体选择性，但是具有反应路线长，收率低，使用和生成有毒物质，不易后处理，反应条件苛刻等缺点。

发明内容

本发明的一个目的是解决已报道文献和专利存在的缺陷，提供一种反应路线短、绿色环保、副反应少、反应易操作、产率高的氟氧头孢钠合成方法。

本发明的氟氧头孢钠及其关键中间体的合成方法如下：由化合物(I)在硝酸铈铵的催化下与甲醇反应生成化合物(II)，接着与四氮唑侧链进行连接得到化合物(III)，在酶解作用下脱去氨基保护基和羟基保护基得到化合物(IV)，通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯的中间体反应得到化合物(V)，然后在三氟乙酸作用下脱去羧基保护基得到化合物(VI)，最后通过成钠盐反应得到氟氧头孢钠(VII)。所述化合物通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)的结构式如下：

式中R₁为酰基残基(可以不限制的为目前常用的酰基残基)；R₂为羧基保护基(所述羧基保护基目前已知的羧基保护基，如烷基酯、苄基、酰胺、酰肼等)；R₃为羟基保护基(所述羟基保护基目前已知的羟基保护基，如三甲硅醚等)；R₄为氧或硫；R₅为1-苯并三氮唑基或2-苯并噻唑基；R₆为烷基。

上述氟氧头孢钠及其关键中间体的合成步骤如下：

由化合物(I)在硝酸铈铵的催化下与甲醇反应生成化合物(II)，接着与四氮唑侧链在有机溶剂中和碱性条件下连接得到化合物(III)，在固定化青霉素酰化酶的作用下脱去氨基保护基和羟基保护基得到化合物(IV)，通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯反应得到化合物(V)，然后在三氟乙酸作用下脱去羧基保护基得到化合物(VI)，最后通过成钠盐反应得到氟氧头孢钠(VII)。；

上述反应的反应路线如下：