[发明专利]一种氟氧头孢钠的制备方法

权利要求书

1.氟氧头孢钠(VII)的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)由化合物(I)在硝酸铈铵的催化下与甲醇发生甲氧基化反应生成化合物(II)，

2)与四氮唑侧链在有机溶剂中和碱性条件下连接得到化合物(III)，

3)在固定化青霉素酰化酶的作用下脱去氨基保护基和羟基保护基得到化合物(IV)，

4)通过和二氟甲基巯基乙酸活性酯反应得到化合物(V)，

5)在三氟乙酸作用下脱去羧基保护基得到化合物(VI)，

6)通过成钠盐反应得到氟氧头孢钠(VII)；

反应的合成路线如下：

其中，式中R₁为酰基残基；R₂为羧基保护基；R₃为羟基保护基；R₄为氧或硫；R₅为1-苯并三氮唑基或2-苯并噻唑基；R₆为烷基。

2.根据权利要求1所述的氟氧头孢钠的合成方法，其特征在于：在所述步骤1)的甲氧基化反应中，温度是-50～50℃；甲醇的用量相对于化合物(I)为50～100摩尔当量；硝酸铈铵用量相对于化合物(I)为0.1～1.0摩尔当量；反应1～16h。

3.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法，其特征在于，在所述步骤2)的四氮唑侧链反应中，温度是-30～30℃；所述的碱性条件中无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种的组合，无机碱的用量相当于化合物(II)为1.0～2.0摩尔当量；所用的有机溶剂为与水互溶的DMF、DMSO、醇类溶剂中的任一种或多种的组合,所用有机溶剂的用量相对于化合物(II)为20～400摩尔当量；四氮唑侧链的用量相对于化合物(II)为1.0～2.0摩尔当量；反应1～16h。

4.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法，其特征在于，在所述步骤3)脱氨基保护基和羟基保护基的反应中，化合物(III)溶解于有机溶剂中，所用的有机溶剂为与水互溶的DMF、DMSO、醇类溶剂中的任一种或多种的组合，所用有机溶剂的用量相对于化合物(III)为20～400摩尔当量；反应溶剂为水、硼酸缓冲盐水溶液、磷酸缓冲盐水溶液中的一种，使用量相对于化合物(III)3-15重量份，搅拌转速为20-30转/分钟；化合物(III)用固载青霉素酰化酶水解，反应温度为室温至35℃，反应的PH＝7-9；酶的使用量相对于化合物(III)0.3-1.5重量份；所用的碱为有机碱：三正丙胺、三异丙胺、三丁基胺、二乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、喹啉、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、三亚乙基二胺中的任一种或无机碱：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；反应1～16h。

5.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法，其特征在于，在所述步骤4)的二氟甲基巯基乙酸活性酯反应中，所述的溶剂可以为DMSO、DMF、卤代烃类、酯类、醇类、酮类、醚类腈类溶剂单独或混合使用，溶剂用量相对于化合物(IV)为50～100摩尔当量；所述有机碱可以选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺和三丁胺中的一种或两种以上；有机碱用量为化合物(IV)摩尔数的1～2倍；缩合温度为0～40℃；反应时间为0.5～16h；二氟甲基巯基乙酸活性酯的用量为化合物(IV)摩尔数的1～2倍。

6.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法，其特征在于，在所述步骤5)的脱羧基保护基反应中，所述的溶剂为卤代烃类、醚类，溶剂用量相对于化合物(V)为50～100摩尔当量；三氟乙酸用量为化合物(V)摩尔数的1～20倍；反应温度为0～-40℃；反应时间为0.5～3h。

7.根据权利要求1或2所述的氟氧头孢钠的合成方法，其特征在于，在所述步骤6)的成钠盐反应中，所述的R₆CO₂Na为C1～C10的有机烷酸钠，R₆CO₂Na的摩尔用量为化合物(VI)的2～10倍；所述的有机溶剂为C1～C8的醇，溶剂用量相对于化合物(VI)为50～200摩尔当量；反应温度为-20～50℃；反应时间为0.5～3h。